ACAD

Introducción

Lo habitual de los prólogos o las introducciones y probablemente lo justo y necesario es adelantar y remarcar la importancia de lo que va a ser tratado por los autores y la de los propios autores. Y esto habitualmente se hace con gusto, pero pocas veces con tanto gusto como en este caso.

Nadie cercano a la realidad de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o a quien la padece desconoce la importancia que ha tenido la aparición de los anticuerpos monoclonales anti factor de necrosis tumoral α (anti-TNFα) entre las opciones terapéuticas de los pacientes.

En 1984 el premio Nóbel de Medicina se otorgó a Jerne, Kohler y Milstein por describir la técnica que permitió la síntesis de los anticuerpos monoclonales. Era la consecuencia de estudios y trabajos de tantos otros como Jenner y después Pasteur desarrollando el concepto de vacuna, Behring y Kitasato el de antitoxina, Ehrlich el de anticuerpo y después el desarrollo de la biología molecular y el descubrimiento y descripción de las inmunogobulinas. El desarrollo de la síntesis de estos anticuerpos ha ido también evolucionando desde la génesis de anticuerpos de origen murino hasta los que son cien por cien humanizados y por tanto menos inmunogénicos como es adalimumab.

De forma paralela a estos más de 100 años de historia de la inmunología y ciencia tenemos otra historia quizá más cercana a nuestros pacientes. Es la historia de la jeringa y la administración de medicinas por vía subcutánea. Y es que aunque desde mucho antes hubo prototipos con curiosos usos, es a mediados del siglo XIX cuando Pravaz diseña su jeringa. Esta fue posteriormente modificada por Wood que además crea la aguja hueca que utilizó para la administración de opiáceos por vía subcutánea. Pocos años después la hija del fabricante Luer diseñó la jeringa de vidrio y el sistema cónico para la conexión de las agujas. En las primeras décadas del siglo XX se empleó la hipodermoclisis para la hidratación de niños con gastroenteritis. En la década de los 70 se empleó por primera vez la vía subcutánea para la administración continua de insulina en adultos y después en niños, y como ya hizo Wood, para la analgesia pacientes terminales. Ya en la pasada década de los 80 el español Manuel Jalón Corominas inventó y comercializó la jeringa y agujas desechables que fue el antecedente del desarrollo de la pluma para autoadministración de insulina de 1981. La vía subcutánea de administración de medicinas tiene ventajas indiscutibles como son su comodidad, rapidez, coste, pocos efectos adversos y ser poco invasiva pero en los pacientes con EII es una ventaja adicional fundamental el otorgar a los pacientes responsabilidad e independencia. Esta ventaja es evidente cuando vemos como se intranquilizan por las ausencias en el trabajo a las que su enfermedad a veces les obliga.

En este monográfico sobre el uso de adalimumab en la EII se tratan temas elegidos por Fernando Muñoz, que los clínicos necesitamos tener claro. Son temas complejos y probablemente han sido incómodos para los autores.

Hay diferencias en la respuesta de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa al tratamiento con anti-TNFα. Sin embargo, los aspectos que los médicos podemos considerar a la hora de optimizar el uso de estos fármacos son, de alguna manera, parecidos en una y otra. En este monográfico se trata el momento de iniciar el tratamiento con adalimumab. La actitud más habitual y clásica es indicar adalimumab en pacientes resistentes a tratamientos como los corticoides o inmunosupresores pero una duda presente en nuestra práctica clínica es si al adelantar su uso no obtendríamos una respuesta más rápida y persistente que puede dar lugar a ventajas clínicas y de eficiencia. También se trata la controversia del tratamiento combinado o la monoterapia con el necesario balance entre beneficios y riesgos, y aquí también, no solo clínicos sino también de eficiencia.

Y si los temas son atractivos, los autores, también seleccionados por Fernando, son una garantía de que este monográfico va a ser leído y consultado. Sí que podemos estar orgullosos de algunas cosas en este país. El trabajo de los que dedican su tiempo a la asistencia médica y la investigación clínica es una de ellas. Los autores de este monográfico son médicos que atienden a pacientes. Y los atienden y conocen bien por dos motivos: Porque ven muchos en sus consultas y porque los ven reflejados en tantos trabajos que también a diario leen, estudian, dirigen o escriben. Los autores nos transmiten en el monográfico que tenemos entre manos el rigor científico de los estudios y las inquietudes e intranquilidades de la clínica diaria. Son, como todos sabemos, además de profesionales ejemplares compañeros cercanos y accesibles. Felicidades por tanto a los autores, a Fernando y a los que lo leamos.

Luis Fernández Salazar

Presidente de la ACAD

 

 

Tratamiento precoz con anti-TNF (Adalimumab) en la enfermedad de Crohn: ¿Agotar tratamientos o aprovechar la oportunidad?

Yago González Lama1, Susana Tabernero Da Veiga2

1Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Gastroenterología y Hepatología.
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid.
2Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid.

INTRODUCCIÓN

Hace casi veinte años que los gastroenterólogos venimos prescribiendo tratamientos biológicos a nuestros pacientes con enfermedad de Crohn, y sin embargo aun no tenemos claro cuál es la mejor manera de administrarlos[1]. Aunque ya estamos asistiendo a los albores de una segunda época de biológicos, con nuevas alternativas más allá del TNFα y nuevos escenarios clínicos derivados del uso de los cada vez menos nuevos tratamientos, lo cierto es que todavía quedan numerosas lagunas acerca de a quién, cuándo e incluso hasta cuándo deberíamos prescribir tratamientos biológicos anti-TNFα[2, 3].

A pesar de todo, la expansión del uso de los tratamientos biológicos anti-TNFα en general y del Adalimumab en particular ha traído consigo un enorme avance en el conocimiento de la enfermedad y su etiopatogenia, lo que se acompaña de un inexorable progreso en el mejor uso de los recursos terapéuticos de los que disponemos para nuestros pacientes.

Probablemente uno de los aspectos más importantes y de mayor impacto en el resultado final del tratamiento biológico anti-TNFα es el momento más adecuado para iniciarlo. De hecho, y aunque cada vez tenemos más información acerca de cuál es el mejor momento para comenzar un tratamiento biológico y conseguir con ello cambiar el curso de la enfermedad, sigue siendo un tema controvertido si tenemos en cuenta no sólo los inevitables aspectos económicos, si no también algunas consideraciones clínicas relativas a la seguridad de los tratamientos inmunomoduladores y seguramente a las consecuencias de empezar con un tratamiento biológico cuando aún no es imprescindible, ya que por sus características inmunogénicas puede dejar de ser útil en un futuro cuando sí lo sea. Éstas son algunas de las variables de la ecuación que cada clínico se plantea cuando se enfrenta a un caso de enfermedad de Crohn y trata de identificar el momento más adecuado para empezar el tratamiento biológico.

El objetivo de este capítulo es el de revisar la información de la que disponemos para ayudarnos en la toma de esta decisión a la luz de la mejor, aunque escasa, evidencia científica.

 

¿HEMOS CONSEGUIDO CAMBIARLA HISTORIA DE LA ENFERMEDAD CONLOS TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS?

Ésta sigue siendo una pregunta difícil de contestar a pesar de que disponemos de los diferentes estudios pivotales de cada unos de los tratamientos biológicos en los que demuestran ser superiores a placebo no sólo en las tasas de respuesta y remisión, también en cuanto a mejorar la proporción de pacientes que requieren ser intervenidos u hospitalizados. Lo cierto es que, a pesar de que proporcionan una información relevante que apunta claramente en la dirección de que este tipo de tratamientos podría ser capaz de cambiar el curso de la enfermedad, en general se trata de estudios a corto plazo que no permiten evaluar el impacto real de los tratamientos biológicos en la vida de los pacientes[4, 5].

De hecho, un reciente estudio sobre el registro de nacional de ingresos en EEUU que abarca desde 1993 hasta 2004 demostró que la tasa de resecciones intestinales por enfermedad de Crohn no había mejorado a pesar de haber incorporado el infliximab al arsenal terapéutico en 1998[6]. Más aún, existen varios estudios retrospectivos llevados a cabo en práctica clínica real y en nuestro medio que demuestran que un aumento en el empleo de biológicos no se ha venido acompañando de una menor proporción de pacientes intervenidos por enfermedad de Crohn[7-9].

Así pues es razonable pensar que no basta con disponer de una herramienta que se ha comprobado potente y eficaz como son los tratamientos biológicos anti-TNFα; es necesario aprender a darles el mejor uso para obtener de ellos el mejor resultado. Seguramente la clave esté en la mejor selección del momento en cada paciente que, por otra parte, es casi la única variable que queda en nuestras manos para mejorar de manera efectiva el rendimiento de los tratamientos biológicos en la enfermedad de Crohn.

 

FACTORES DE RIESGO DE MALA EVOLUCIÓN

Una primera aproximación a la selección de pacientes para un tratamiento precoz viene dada por los factores de riesgo clínicos. Durante años se ha tratado de identificar el perfil de paciente se debería beneficiar de un abordaje terapéutico precoz y agresivo, concediendo importancia al fenotipo de la enfermedad. De hecho, las guías vigentes sobre práctica clínica de la Organización Europea para la Enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa (ECCO) concluyen que el curso clínico de la enfermedad de Crohn se puede predecir en base a diferentes factores clínicos de mal pronóstico, y que éstos se deben tener en cuenta a la hora de establecer una estrategia terapéutica inicial [2, 10].

De esta forma se han identificado diferentes factores de riesgo de mal pronóstico, entre otros: La edad precoz al diagnóstico (<40 años), el tabaquismo, la localización proximal o ileal, la afectación perianal, la necesidad de tratamiento esteroideo sistémico en el debut de la enfermedad o el número de recidivas en los primeros años, de tal forma que la ECCO establece que aquellos pacientes con estas características clínicas parecen los más apropiados para la introducción precoz de inmunomoduladores convencionales o de terapia anti-TNFα, aunque con un nivel de evidencia y un grado de recomendación bajos [2, 10, 11]. De hecho, un algoritmo recientemente propuesto plantea la introducción precoz de tratamientos Anti-TNFα en aquellos pacientes en los que concurren estos factores de mal pronóstico aun en el contexto de una enfermedad que clínicamente no sea grave [12].

Mención especial merece en este apartado el tabaquismo, ya que se ha demostrado un factor determinante en el mal pronóstico de la enfermedad de Crohn, asociándose de manera inequívoca a un fenotipo más agresivo de la enfermedad, mayor número de cirugías, mayor progresión a formas complicadas de la enfermedad (fenotipos estenosante o penetrante) o menos posibilidades de evitar el tratamiento inmunosupresor [13].

Aunque las recomendaciones basadas en las características fenotípicas son firmes y siguen vigentes, no cabe duda de que siguen suponiendo una aproximación pobre al problema y de que seguimos necesitando ampliar nuestro conocimiento de la enfermedad para poder seleccionar mejor el paciente y el momento más adecuados para iniciar tratamientos biológicos.

 

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD:
LO QUE HEMOS APRENDIDO

Hace ya varios años que conocemos que el fenotipo de la enfermedad no es fijo, y que evoluciona con el paso del tiempo desde formas de predominio inflamatorio a otras más complicadas que pueden incluir un fenotipo estenosante e incluso penetrante, o lo que es lo mismo, las que se acompañan de complicaciones graves de la enfermedad y suelen necesitar los tratamientos más agresivos ya sean médicos o quirúrgicos. Por tanto desde hace años que se tiene la percepción de que es en estadios precoces de la enfermedad en los que existe un mayor potencial terapéutico al emplear fármacos que en esencia son antiinflamatorios [14, 15].

De esta forma hoy se acepta lo que podrían ser diferentes estados de la enfermedad: una fase inicial, en la que interacciona diferentes factores genéticos y ambientales como la microbiota intestinal; una fase preclínica, en la que se podría identificar una respuesta inmune, daño histológico e incluso inflamación subclínica; una fase de enfermedad temprana en la que ya existe evidencia clínica, biológica, endoscópica o radiológica del proceso inflamatorio que supone la enfermedad; y finalmente, una fase tardía en la que predominan las secuelas de la fase anterior y que se caracteriza por el daño intestinal crónico, ya sea en forma de fístula, absceso, estenosis, deterioro funcional o incluso cáncer. Teniendo esto en cuenta, es fácil comprender cómo no seremos capaces de controlar o mucho menos evitar las complicaciones de la enfermedad si lo intentamos en sus fases tardías, y que los tratamientos sólo pueden ser realmente eficaces, capaces de cambiar el curso de la enfermedad, si se emplean de una manera suficientemente precoz [15]. Este concepto es el de “Ventana de Oportunidad”, por el que existiría un momento en la evolución de la enfermedad de cada paciente en el que los tratamientos inmunomoduladores ya no serían eficaces al haber llegado demasiado tarde.

Deberíamos de ser capaces, por tanto, de distinguir los problemas secundarios a la actividad inflamatoria, susceptible de ser tratada con tratamiento inmunomodulador, de los síntomas derivados de las secuelas que deja la propia enfermedad evolucionada [16]. Podremos controlar los primeros con los distintos tratamientos, pero para los segundos habremos llegado demasiado tarde. De hecho en estudios realizados tanto en modelos experimentales como en humanos, se ha comprobado la existencia de cambios en el perfil de citokinas y la expresión de diferentes moléculas de adhesión que son propios de la enfermedad y característicos de sus diferentes estadios, de tal forma que la interrupción de esta progresión molecular evitaría la aparición de la fibrosis [17-19]. Esta es la medida de lo precoz que debe ser un tratamiento de segunda línea como los tratamientos biológicos.

En lo que supuso una inestimable prueba de concepto, el estudio “Top-Down/Step-Up” demostró en un pequeño grupo de pacientes que en pacientes recientemente diagnosticados de enfermedad de Crohn el tratamiento combinado (infliximab y azatioprina) obtenía mejores tasas de respuesta clínica a lo largo del seguimiento que el escalonado convencional, y sus autores concluían precisamente que el inicio de un tratamiento más intensivo en las fases tempranas de la enfermedad podría obtener mejores resultados [20]. Posteriormente, el estudio EXTEND incluyó 135 pacientes con enfermedad de Crohn moderada-grave que tras una fase abierta de inducción convencional con 160-80 mg quincenales de Adalimumab fueron randomizados para recibir pauta de mantenimiento con 40mg de Adalimumab cada 2 semanas o placebo. Las tasas de remisión profunda a las 12 y a las 54 semanas favorecieron al grupo de pacientes que recibieron pauta de mantenimiento con Adalimumab, pero especialmente al subgrupo de pacientes que cuando recibieron el tratamiento biológico tenían menos tiempo de evolución de su enfermedad (en el estudio, menos de 2 años), ya que obtuvieron las tasas más altas de remisión profunda a las 12 y a las 54 semanas de seguimiento [21]. Por otra parte, la eficacia del Adalimumab frente a placebo se demostró en el estudio CHARM, y aquellos pacientes que respondieron de forma satisfactoria al tratamiento fueron seguidos hasta 3 años en el estudio abierto ADHERE; el subanálisis de estos pacientes demostró que fueron aquellos con un menor tiempo de evolución de su enfermedad los que obtuvieron mejores resultados [22]. Conclusiones muy similares se pueden extraer de los subanálisis de los ensayos llevados a cabo con otros biológicos [23].

Abundando en esta idea, un estudio reciente de carácter retrospectivo pero que incluye a 736 pacientes con enfermedad de Crohn demostró que a mayor retraso en el inicio de inmunomoduladores (azatioprina o biológicos Anti-TNFα) desde el diagnóstico de la enfermedad, mayor son las probabilidades de sufrir progresión en el patrón fenotípico de la enfermedad hacia formas más complejas como las estenosantes o incluso las penetrantes (B2 o B3 respectivamente de la Clasificación de Montreal) [24].

En este sentido un grupo internacional de expertos intentó consensuar una definición de “Enfermedad de Crohn precoz”, y aunque el objetivo de esta iniciativa estaba más orientado a los ensayos clínicos que se pudieran diseñar en torno al cambio de la historia natural de la enfermedad, no es menos cierto que las conclusiones de este trabajo sí podrían constituir una herramienta de referencia para la práctica clínica diaria. Así pues, se consideró enfermedad de Crohn precoz a aquella que necesariamente tuviera un periodo corto desde el diagnóstico (que se cifró en, como mucho, 18 meses) y que nunca hubiera recibido inmunomoduladores; A éstos se les conoce como los “Criterios de París” [25]. Además, este grupo de expertos consideró algunas variables adicionales que incluían enfermedad activa endoscópica o radiológicamente comprobada, la presencia de síntomas o la necesidad de esteroides. Además, los autores incluyen como una co-variable adicional a las anteriores la presencia de daño intestinal establecido (entendido como fístula, absceso o estenosis) ya que hasta un 20% de los pacientes pueden debutar en esta circunstancia y aunque el concepto de “enfermedad precoz” debería limitarse a los pacientes que aún no han sufrido daño intestinal, sí consideraron razonable que este grupo de pacientes no se excluyera de este tipo de ensayos y se pudiera evaluar así la progresión de dicho daño intestinal.

Es especialmente interesante que los autores diferencien claramente en estas variables la presencia de síntomas de la actividad comprobada objetivamente. De hecho, no solamente se trata de dos fenómenos diferentes, sino que también se ha comprobado que la presencia de síntomas es un mal marcador de la situación de mucosa intestinal [26].

La relevancia de esta observación estriba en que de la misma manera que las fases tempranas de la enfermedad en las que predomina un patrón inflamatorio se caracterizan por la presencia de actividad inflamatoria demostrable endoscópicamente, probablemente el marcador más fiable del efecto beneficioso del tratamiento sea precisamente la resolución de las lesiones inflamatorias de la mucosa intestinal, lo que se ha dado en llamar la curación o cicatrización mucosa. De hecho, la curación mucosa es más fácil de alcanzar con los tratamientos precoces, y se ha asociado a un mayor beneficio clínico en el largo plazo. Así por ejemplo, en el ya mencionado estudio “Top-Down/Step-Up” se comprobó que las tasas de curación mucosa en el grupo de pacientes que recibieron el tratamiento combinado desde el inicio fue muy superior a las del grupo de pacientes que recibió tratamiento escalonado, y en el estudio de extensión se comprobó que los pacientes que habían alcanzado la curación mucosa fueron los que al cabo de cuatro años de seguimiento tenían más probabilidades de encontrarse en remisión [20, 27]. En el estudio EXTEND por su parte, los pacientes que alcanzaron la remisión profunda (remisión clínica y curación mucosa) con Adalimumab en la semana 12 fueron aquellos que mejor evolución en términos de eficacia clínica, ingresos o calidad de vida, tenían a la semana 54 del seguimiento [21].

En este sentido cobran especial interés los estudios realizados en la población pediátrica, en la que parece más factible poder abordar pacientes con una enfermedad realmente precoz. Así por ejemplo, un estudio reciente demostró la mayor eficacia de la intervención temprana con Anti-TNFα (menos de 3 meses desde el diagnóstico) frente al tratamiento convencional con inmunomoduladores en pacientes pediátricos [28].

 

EL USO DE TRATAMIENTO ANTI-TNFΑ PRECOZNO ES GENERALIZADO

A pesar de que lo arriba mencionado permitiría pensar que existen suficientes argumentos a favor de la introducción precoz de tratamientos Anti-TNFα en pacientes con enfermedad de Crohn, lo cierto es que aún no es la práctica general en nuestro medio. Existen al menos dos barreras que podrían separar en muchos casos a los clínicos que manejan este tipo de pacientes de esta manera de entender el tratamiento biológico en la enfermedad de Crohn: la primera tiene que ver con la inmunogenicidad del fármaco, y la segunda con su coste.

Que los fármacos biológicos en general y el Adalimumab en particular pueden perder eficacia con el paso del tiempo, en muchos casos por fenómenos inmunogénicos inherentes a la propia molécula, es un hecho indiscutible [29]. De ahí el miedo de los clínicos a agotar tratamientos que puedan ser más necesarios en un futuro. La estrategia de combinar los biológicos con inmunosupresores para evitar estos fenómenos inmunogénicos se ha demostrado eficaz en prolongar la supervivencia de estos tratamientos, pero no está exenta de riesgos, ya tengan éstos que ver con un exceso de tumores sólidos, linfoproliferativos o de infecciones [30-32]. Si la combinación de biológicos Anti-TNFα con inmunosupresores puede ser restringida a un periodo de tiempo, como por ejemplo un año, de tal forma que se eviten riesgos sin perder el efecto beneficioso que la combinación pueda tener sobre la eficacia a largo plazo, o si es factible incluso suspender los tratamientos biológicos en algún tipo de paciente que se encuentre en remisión a largo plazo de tal forma que se pueda retomar más adelante con eficacia y seguridad, son ideas que se han apuntado y que tal vez se conviertan en estrategias habituales en el futuro, pero que hoy por hoy están lejos de ser establecidas [33-35].

Por otro lado, es inevitable que los gastroenterólogos vean influidas sus decisiones por el coste de los tratamientos. A pesar de que el mero análisis de costes directos relacionados con la medicación es un análisis pobre, no existen en nuestro medio estudios farmacoeconómicos completos que permitan justificar el gasto que supone administrar biológicos a un mayor número de pacientes al hacerlo de una forma precoz.

Ambas objeciones al tratamiento precoz son razonables y exigirían estudios bien diseñados que nos permitieran identificar aquellos pacientes en los que el tratamiento precoz estuviera plenamente justificado.

 

CONCLUSIONES: UN TRATAMIENTOCON ANTI-TNFΑ RAZONABLEMENTE PRECOZ

Teniendo en cuenta las objeciones al tratamiento precoz con Anti-TNFα arriba mencionadas y que tienen que ver con la inmunogenicidad, la seguridad y los costes del tratamiento, no se puede olvidar el hecho cada vez más incontestable de que sólo el tratamiento precoz de la enfermedad es capaz de cambiar su curso natural y evitar las complicaciones asociadas al daño intestinal. De acuerdo con todo lo mencionado anteriormente y más allá de los beneficios del tratamiento precoz con Anti-TNFα, el abordaje con tratamientos inmunomoduladores potentes de formas evolucionadas de la enfermedad puede no sólo tener escaso beneficio clínico, tampoco estaría exento de riesgos o costes.

La clave por tanto estaría en ser capaces de identificar aquellos pacientes que se beneficiarían de la introducción precoz de este tipo de tratamientos biológicos mientras estén en su fase temprana y antes de que se consolide el daño intestinal irreversible. Dado que no tenemos marcadores fiables y suficientemente precoces que sirvan para todos los pacientes, la única alternativa consiste en la monitorización estrecha de los pacientes que nos permita identificar a aquellos en los que persiste actividad inflamatoria a pesar de opciones terapéuticas más sencillas. Esto es lo que se ha dado en llamar “tratamiento escalonado acelerado” y probablemente se trata de la opción más razonable en nuestro medio, tal y como han demostrado algunas experiencias en práctica clínica [36, 37].

Sin embargo, no es sencillo este planteamiento. Una vez que sabemos que los síntomas no son un marcador fiable de la situación de la mucosa, debemos aprender a ser exigentes con nuestros objetivos terapéuticos y no conformarnos con la mera ausencia de síntomas. El abordaje de la enfermedad de Crohn en base a objetivos más fiables, fundamentalmente endoscópicos y biológicos (lo que hoy ya se conoce como “Remisión Profunda”), tal vez incluso histológicos, parece la mejor respuesta por el momento aunque exige de una monitorización estrecha [38, 39].

En conclusión, parece que la mejor manera de emplear los tratamientos biológicos Anti-TNFα incluye su introducción precoz. Sin embargo, resulta difícil identificar adecuadamente y con las herramientas a nuestro alcance a día de hoy a los pacientes que se beneficien de esta estrategia de forma clara. La alternativa razonable en este momento y en nuestro medio parece la monitorización estrecha de los pacientes y la escalada terapéutica acelerada basada en objetivos terapéuticos más fiables que la mera ausencia de síntomas.

Un conocimiento más profundo de la enfermedad permitirá sin duda identificar diferentes perfiles de pacientes y mejorar el abordaje terapéutico de cada uno de ellos. Y seguramente, en un plazo no demasiado largo.

 

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tabla12

Adalimumab en la enfermedad de Crohn; ¿Es obligado o prescindible el tratamiento combinado con inmunosupresores?

Jesús Barrio Andrés

Servicio de Digestivo. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid.

 

RESUMEN

La enfermedad de Crohn es un trastorno inflamatorio crónico, con episodios recurrentes agudos que ocasionan un daño acumulativo y progresivo a nivel intestinal. En los últimos años se da cada vez más importancia al concepto, importado de la Reumatología, de la “ventana terapéutica” definido como el momento oportuno para utilizar el tratamiento más eficiente. Los fármacos biológicos contra el factor de necrosis tumoral alfa (antiTNF) han revolucionado el tratamiento de la EII en la última década. El debate sobre si el antiTNF debe usarse solo o en combinación con inmunosupresores (INM) continúa sin resolverse. La eficacia de adalimumab (ADA) en monoterapia, comparada con el tratamiento combinado con INM, nunca ha sido evaluada en un estudio controlado. Revisaremos la evidencia actual que nos puede ayudar a elegir la mejor opción (monoterapia versus tratamiento combinado) en la enfermedad de Crohn.

 

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crónico con episodios recurrentes agudos que ocasionan un daño acumulativo y progresivo a nivel intestinal(1). El tratamiento clásico (“step-up”), adaptado en función de la actividad clínica, no parece ser capaz de cambiar la historia natural de la enfermedad (2). En los últimos años se da cada vez más importancia al concepto, importado de la Reumatología, de la “ventana terapéutica” definido como el momento oportuno para utilizar el tratamiento más eficiente (3).

En la última década, los fármacos contra el factor de necrosis tumoral alfa (antiTNF) han revolucionado el tratamiento de la EC; sin embargo, continúa presentando diferentes interrogantes sobre la estrategia más eficaz. Desde la introducción de los antiTNF en el arsenal terapéutico de la EC, es probable que una de las cuestiones más controvertidas y que más variaciones está sufriendo, es la necesidad de asociar o no el tratamiento concomitante con inmunosupresores (INM).(4) Además, en los próximos años surgirán nuevos datos que podrían hacernos cambiar nuevamente el planteamiento actual, donde la elección, como veremos, no presenta una evidencia tan robusta como en los ensayos controlados en pacientes con artritis reumatoide donde la terapia combinada ha demostrado una eficacia claramente superior. (5)

 

Características de los estudios controlados y observacionales

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 TABLA I

Las recomendaciones del Grupo de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) sobre el uso de fármacos antiTNF en la EII en 2013 son tajantes a la hora de recomendar de forma sistemática el tratamiento concomitante con INM (tiopurinas, cuando sea posible) en todos los casos de inicio de tratamiento con antiTNF. Esta recomendación es independiente de si el paciente había presentado fracaso previo a INM o no con el fin de aumentar la eficacia clínica y prolongar su rendimiento a largo plazo.(6) No obstante, la evidencia que sustenta esta afirmación está basada casi exclusivamente en estudios con infliximab (IFX). Por otra parte, en el segundo consenso de ECCO sobre el tratamiento actual de la EC, ésta es una cuestión sobre la que no se establece una recomendación definida. (7)

El adalimumab (ADA) es un anticuerpo monoclonal recombinante completamente humano de clase IgG1que bloquea selectivamente el TNF alfa humano, tanto el soluble como el unido a membrana, posibilitando la apoptosis de los linfocitos y monocitos activados, además de disminuir la producción de citoquinas pro-inflamatorias. (8)

Para la elección de la modalidad de tratamiento (monoterapia vs combinado) es importante conocer y valorar las conclusiones finales de los estudios (Tabla I) en función de las características de sus diseños (9). En la planificación terapéutica deberíamos analizar de forma conjunta la gravedad de la enfermedad, los riesgos/beneficios del tratamiento y las preferencias de los pacientes.

En la presente artículo revisaremos la eficacia de las dos pautas de tratamiento con ADA (con y sin INM), la influencia en la inmunogenicidad de los INM y los riesgos asociados al tratamiento combinado, fundamentalmente infecciones y tumores.

 

EFICACIA CLÍNICA EN ENSAYOS CONTROLADOS Y OBSERVACIONALES

Según la estrategia de tratamiento con ADA, se pueden diferenciar dos situaciones clínicas escenarios terapeúticos. Por un lado, el tratamiento clásico (“step-up”) donde la asociación de ADA se añade al tratamiento previo con INM y, por otro lado, la situación donde los pacientes son “naive” para ambos fármacos; INM y biológico (“top-down”).

A diferencia del infliximab (IFX) donde el tratamiento combinado con AZA ha demostrado ser más efectivo (respuesta clínica, remisión y curación mucosa) que la monoterapia en pacientes sin tratamiento previo con INM, (10) no existen estudios controlados con ADA en esta población de pacientes con EC.

Podemos extraer datos de eficacia a partir del subanálisis de los pacientes incluidos en los estudios pivotales de ADA frente a placebo.(11-15) Tanto para la inducción como para el mantenimiento, la estratificación según el uso concomitante de INM no muestra diferencias en términos de remisión clínica ni curación mucosa (Tabla II). Además, el impacto del tratamiento combinado ADA-INM ha sido analizado con resultados contradictorios en diferentes estudios observacionales. Reenaers C et al. (16) en un estudio retrospectivo donde se recoge la experiencia de dos centros de referencia, demuestran una ausencia de impacto del tratamiento combinado en el riesgo de nuevos brotes o de fracaso del tratamiento con ADA. Sin embargo, la terapia combinada durante el primer semestre del inicio del tratamiento con ADA se asoció a un menor riesgo de fracaso (5% vs 10%) y la combinación durante más de 6 meses se asoció con un menor número de semestres en brote (14% vs 36%). Igualmente, Lofberg et al. (17) en el estudio abierto CARE, encuentran con el tratamiento combinado un aumento de la probabilidad de alcanzar la remisión clínica después de la inducción en la semana 4 (46% vs 39%) y durante el seguimiento a corto plazo en la semana 20 (55% vs 49%, p NS). Una serie abierta holandesa, ha puesto de manifiesto la utilidad del cotratamiento con INM en los primeros 6 meses para el mantenimiento de la respuesta a largo plazo. (18) Así mismo, en otra serie abierta belga, Baert et al. (19) encuentran una mayor necesidad de intensificación con ADA en los casos sin tratamiento INM al inicio del biológico o con una duración del cotratamiento menor de 3 meses. Por el contrario, otros estudios observacionales no han encontrado diferencias entre la monoterapia y el tratamiento combinado en el mantenimiento de la respuesta, (20) en la necesidad de intensificación del tratamiento biológico (21) o en el porcentaje de remisión libre de esteroides a los 3 años. (22) Tampoco se ha demostrado influencia en la respuesta cuando el ADA era utilizado como segundo (23) o tercer biológico. (24)

 

Remisión clínica (CDAI) y curación mucosa en subanálisis según tratamiento combinado con inmunosupresores o monoterapia con adalimumab

tabla22

 TABLA II

Una revisión sistemática reciente (25) con inclusión de los estudios controlados junto a estudios abiertos prospectivos y de cohortes retrospectivas de pacientes con EC tratados con ADA, demuestra que aunque la monoterapia con ADA fue ligeramente inferior al tratamiento combinado en la inducción de la remisión (semana 12) (OR 0.78; IC 95% 0.64-0.96), el tratamiento combinado no tiene ningún impacto a largo plazo (1 año) en el mantenimiento de la remisión (OR 1.08; IC 95% 0.79-1.4) ni en la necesidad de escalada de dosis (OR 1.13; IC 95% 0.69-1.85). Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con precaución pues únicamente el estudio retrospectivo antes comentado de Reenaers C et al. (16) estaba dirigido a la comparación de ambas estrategias de tratamiento y diversos factores de confusión no controlados pueden influir en las conclusiones (fenotipo, cirugía previa, uso previo de otro antiTNF, momento inicio y duración tratamiento INM, hábito tabáquico, etc.).

Los datos sobre eficacia para los 3 antiTNF (IFX,ADA y certolizumab CTZ) en la enfermedad de Crohn, han sido revisados en otro meta-análisis reciente (26) que incluye 11 estudios controlados donde no se demuestra un beneficio clínico del tratamiento combinado en la remisión a los 6 meses (OR 1.06; IC 95% 0.83-1.35), en la inducción o mantenimiento de la respuesta (OR 1.06; IC 95% 0.81-1.40 y OR 1.46; IC 95% 0.70-3.05) o para el cierre parcial o completo de fístulas (OR 1.26; IC 95% 0.84-1.88 y OR 1.1; IC 95% 0.68-1-79). El subanálisis por biológico muestra mayor eficacia del tratamiento combinado frente a la monoterapia para IFX pero sin beneficio clínico para ADA y CTZ (Figura 1). Una posible explicación para la diferencia de resultados del tratamiento combinado entre IFX y ADA podría ser el efecto demostrado del IFX en los niveles de los metabolitos de las tiopurinas (27) (elevación de los niveles de 6-tioguanina) que no se ha demostrado con la asociación de ADA. (28) Recientemente ha sido comunicado un efecto positivo de la asociación de tiopurinas al ADA en lo que respecta a la respuesta primaria y menor pérdida de respuesta, únicamente en los pacientes con niveles de tioguanina en rango terapeútico. (29) No obstante, variaciones relacionadas con los diseños de los estudios, así como en las poblaciones incluidas, limitan las conclusiones de este meta-análisis.

Finalmente, en caso de pérdida de respuesta a ADA en monoterapia, la adicción de tiopurinas podría recuperar la respuesta. (30)

 

Figura 1.- Meta-análisis de 11 estudios controlados en la enfermedad de Crohn luminal y/o fi stulizante que reciben antiTNF con/sin IMM (Modifi cada de Jones et al. 26) Remisión clínica a los 6 meses y uso concomitante de inmunosupresores.

 3 fg 1

 

INMUNOGENICIDAD

La producción de anticuerpos frente a las terapias biológicas es uno de los aspectos más importantes relacionados con la pérdida de eficacia y aparición de efectos secundarios en la EII. La mayor información sobre este fenómeno se basa nuevamente en estudios con IFX donde el tratamiento concomitante con INM se asocia a una reducción en la formación de anticuerpos frente a IFX, mayores niveles séricos de fármaco, disminución del aclaramiento del biológico y mejor resultado clínico.(31) Series iniciales muestran porcentajes de formación de anticuerpos anti-adalimumab (AAA) menores que con IFX, (9’2%); (32) sin embargo, en los estudios más recientes con técnicas de determinación más sensibles, se detectan porcentajes más altos (44%). (33) La relevancia clínica real de los anticuerpos antiTNF está todavía por establecer y son los niveles valle del fármaco el factor que más se ha asociado al mantenimiento de la respuesta clínica a los antiTNF en la EII. (6)

En los estudios pivotales CLASSIC I y II, los niveles valle de ADA tienden a ser significativamente mayores en los casos en remisión sin embargo, las concentraciones muestran un gran solapamiento entre los pacientes con remisión y aquellos sin ella. El uso concomitante de INM al inicio se asocia a niveles valle de ADA más elevados pero nuevamente con gran solapamiento en los intervalos (Tabla III). (34)

En el estudio CLASSIC II (12) se determinó la presencia de AAA en 269 pacientes siendo positivos únicamente en 7 casos (2,6%), no detectándose en ninguno de los pacientes bajo tratamiento combinado con INM. Por este motivo, lo que podemos concluir que el tratamiento combinado demostró un beneficio, no estadísticamente significativo, en la prevención de AAA (3’8% monoterapia vs 0% tratamiento combinado). El papel que juegan los AAA en la eficacia clínica no queda tan claro al analizar la evolución clínica de estos 7 pacientes con AAA del CLASSIC II, ya que 3 de ellos (43%) estaban en remisión en la semana 24 y 2 (29%) permanecían en remisión al final del seguimiento (semana 56).

 

Concentraciones séricas de ADA (microg/ml) y uso de inmunosupresores en CLASSIC I y II (modificada de Chiu et al 34)

tabla32

 TABLA III

En la serie retrospectiva belga previamente comentada, (32) la suspensión del tratamiento con ADA como segundo biológico, se relacionaba con niveles séricos más bajos; circunstancia más frecuente en los casos con presencia de AAA, sin embargo, no encontraron ningún impacto del uso concomitante de INM en la formación de AAA. Resultados similares se observan en el estudio retrospectivo holandés de Van Schaik et al. (35) donde en el seguimiento a más de 2 años de 109 pacientes con EII tratados con ADA, no se observó ningún efecto de la utilización concomitante de INM en la formación de AAA a diferencia de los casos tratados con IFX durante el mismo periodo de tiempo, donde el cotratamiento se asoció con concentraciones más elevadas y menor formación de anticuerpos contra IFX.

Mazor et al. (36) en un estudio transversal encuentra que los niveles séricos altos de ADA se asocian con remisión con un punto de corte óptimo de 5,85 µg/ml y, niveles altos de AAA, se asociaban con actividad de la enfermedad. No obstante, el diseño transversal impide sacar conclusiones de causalidad. Nuevamente la asociación de INM tampoco no influyó ni en los niveles séricos ni en los AAA.

Con los datos publicados hasta la fecha respecto a la farmacocinética del ADA en la EC, podemos concluir que el tratamiento combinado se asocia con concentraciones valle ligeramente superiores pero circunstancia que no parece tener repercusión en la tasa de remisión a corto o medio plazo. No obstante, la falta de datos concluyentes no debe ser mal interpretada en el sentido de que el tratamiento con INM no proteja contra frente a la formación de AAA; (9) serían necesarios ensayos controlados que aborden este problema para sacar conclusiones. Estos resultados contrastan con la experiencia de los reumatólogos en artritis reumatoide, donde el tratamiento combinado ADA+MTX ha demostrado una menor formación de AAA y un claro beneficio clínico. (37,38)

 

RIESGOS DEL TRATAMIENTO / EFECTOS ADVERSOS

Las diferencias en el perfil de seguridad constituyen el aspecto más difícilmente evaluable entre ambas estrategias de tratamiento debido a las limitaciones intrínsecas de los ensayos clínicos controlados y los estudios observacionales o registros prospectivos para analizar esta cuestión (Tabla I). Al valorar los riesgos del tratamiento, debemos prestar atención al riesgo de infecciones y de neoplasias; fundamentalmente el linfoma y el cáncer de piel Here Pyramid The document distinto del melanoma (CPNM).

 

Figura 2.- Datos sobre seguridad en los estudios de desarrollo de adalimumab en enfermedad Crohn (GAIN, CLASSIC I y II, CHARM, ADHERE) (modificada de Sandborn et al 41)

3 fg 2

 

Figura 3.- Estudio PYRAMID. Análisis a 5 años (modificada de D´Haens et al 42)

3 fg 3

 

Infecciones

El uso de fármacos antiTNF se asocia a un riesgo de enfermedades infecciosas mayor al observado en las poblaciones control. (6) Las revisiones más completas confirman un aumento del riesgo relativo de infecciones con una OR de 1.19 (IC 95%: 1.09-1.30). (39) La edad (> 65 años) es un factor de riesgo independiente para infecciones graves y mortalidad en relación con el tratamiento antiTNF. (40)

El tratamiento combinado aumenta el riesgo de infecciones graves y oportunistas por encima del observado en monoterapia con antiTNF, aunque con unas tasas similares al uso de INM en monoterapia en los estudios observacionales. (9) No obstante, el mayor riesgo deriva de la asociación de corticoides a cualquiera de los otros dos fármacos. (9)

Con respecto al tratamiento con ADA, similares conclusiones se desprenden del análisis agrupado de las infecciones graves en los estudios GAIN, CLASSIC I y II, CHARM y ADHERE. (41) (Figura 2) y en el registro observacional, prospectivo, no intervencionista, PYRAMID (42) (Figura 3).

El uso de fármacos antiTNF es razonablemente seguro y puede serlo más con el empleo de las medidas preventivas adecuadas. (6, 43)

Neoplasias

Un metaánalisis de los estudios controlados con antiTNF en EII ha puesto de manifiesto la ausencia de un mayor riesgo de neoplasia, aunque el seguimiento de los estudios incluidos fue corto (56 semanas máximo). (44) Un reciente estudio de cohortes (45) danés, que incluye a 56.146 pacientes con una mediana de seguimiento de 3,7 años, tampoco encuentra un mayor riesgo de cáncer entre los expuestos a antiTNF; de forma global ni tampoco en función de la duración de la exposición fármaco o de las dosis acumuladas.

En relación con ADA, Osterman et al. (46) en un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos CLASSIC I y II, GAIN, CHARM, EXTEND y ADHERE, con una mediana de seguimiento de 1,5 años, compara las tasas de tumores entre los pacientes que recibieron tratamiento combinado y monoterapia con ADA, con las tasas esperadas en la población general (misma edad y sexo).

El empleo actual o pasado de tiopurinas aumenta el riesgo de CPNM (47) al incorporarse al ADN de la piel y generar metabolitos mutagénicos en presencia de radiación ultravioleta A. De acuerdo con esto los pacientes que reciben ADA e INM tuvieron un mayor riesgo de desarrollar CPNM en comparación con la monoterapia con ADA y con la población general (razón de incidencia estandarizada (SIR) 3,46 (IC 95%: 1,8-11,6) y SIR 4,59 (IC 95%: 2,51-7,70) respectivamente). No obstante, también se ha demostrado un riesgo mayor de CPNM en pacientes bajo tratamiento con antiTNF. (48) Además, tenemos que tener en cuenta que la propia EII supone un riesgo aumentado para este tipo de tumores (49) por lo que las recomendaciones preventivas deberían extenderse a todos los casos de EII independientemente del tipo de tratamiento prescrito. Por este motivo, podríamos concluir que el mayor riesgo de CPNM no debería influir en la elección del tratamiento con tiopurinas, siendo más importante las medidas preventivas y los controles dermatológicos regulares.

En el estudio de Osterman et al.(46) los pacientes que recibieron tratamiento combinado también tenían mayor riesgo de sufrir neoplasias distintas al CPNM en comparación con los pacientes en monoterapia con ADA y con la población general (SIR 2,82 (IC 95%: 1,07- 7,44) y SIR 3,04 (IC 95%: 1,66-5,10) respectivamente). Estos resultados deben interpretarse con precaución si se piensa en la posibilidad de resultados diferentes en seguimiento a más largo plazo y así como tampoco se puede determinar el papel que podría jugar el tratamiento previo con INM en el grupo de monoterapia con ADA. Además, por otro lado, el análisis conjunto de todos los tumores sólidos no permite determinar el riesgo de cada tipo de tumor individualmente y su relación con la inmunosupresión.

El tratamiento con tiopurinas aumenta 5 veces el riesgo de desarrollar un proceso linfoproliferativo respecto a la población general, siendo factores de riesgo, la edad > 65 años, el sexo masculino y el tratamiento activo (no pasado) con tiopurinas. Sin embargo, el riesgo absoluto acumulado en pacientes jóvenes (< 50 años) que reciben tratamiento con tiopurinas durante más de 10 años es bajo (< 1 %). (50, 51) El linfoma hepato-esplénico es una forma infrecuente y muy agresiva de linfoma descrita en pacientes varones jóvenes (< 35 años) con EII y tratados con tiopurinas (al menos durante 2 años) tanto en monoterapia como combinadas con antiTNF. (52) Aunque su incidencia es extremadamente baja, debe tenerse en cuenta y valorar la posibilidad de realizar monoterapia en este subgrupo de pacientes.

Por lo tanto, sabemos que las tiopurinas incrementan el riesgo de linfoma y de CPNM pero no disponemos de estudios con suficiente poder estadístico para comparar cuál es el riego de neoplasia en pacientes bajo tratamiento combinado o en monoterapia con antiTNF. (6)

 

ELECCIÓN DEL INMUNOSUPRESOR (INM)

Los datos disponibles hacen aconsejable la utilización de tiopurinas como INM cuando se valora el tratamiento combinado con antiTNF, independientemente de si el paciente había presentado o no fracaso previo. (6)

El uso de metotrexato (MTX) en la EII suele reservarse para los casos con intolerancia o ineficacia de las tiopurinas.(53) El uso de MTX junto a antiTNF no ha demostrado un aumento de la eficacia clínica en el único estudio controlado realizado con IFX (54) aunque el uso concomitante de corticoides hace que sea difícil la interpretación del estudio. Existen evidencias de su efecto en reducir la inmunogenicidad frente a IFX cuando se administra de forma episódica con una eficacia similar a tiopurinas.(55) También puede ayudar a recuperar la pérdida de respuesta secundaria (56) por lo que su uso podría estar indicado en esta situación. (53) No obstante, estos datos son únicamente con IFX por lo que no es posible una extrapolación de los resultados al ADA; siendo este contexto clínico (pérdida de respuesta secundaria a ADA con presencia de AAA) un campo de futura investigación.

 

APLICACIÓN EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

La elección de la mejor estrategia de tratamiento tiene que ser equilibrada entre los beneficios y los riesgos potenciales de infección y cáncer, paciente por paciente y sin olvidar el coste económico. La estratificación según la gravedad de la enfermedad, podría identificar a pacientes que se beneficiarían del tratamiento combinado.

En el contexto actual donde el coste farmacológico en los pacientes con EII ha superado el de las hospitalizaciones y la cirugía y; debido a los presupuestos limitados, sería un error abandonar el uso de las tiopurinas ya que se trata de fármacos baratos, con un perfil riesgo/beneficio bien conocido y favorable y que pueden mantener a una quinta parte de los pacientes en remisión clínica libre de esteroides a largo plazo. (57)

En los casos de enfermedad de Crohn corticodependiente no grave, el tratamiento de elección inicial deberían ser las tiopurinas en monoterapia, con una monitorización precoz de la eficacia clínica (3-6 meses) para considerar un cambio terapéutico en ausencia de la misma. En estos casos de ineficacia, así como en pacientes con intolerancia a tiopurinas con actividad no severa, la monoterapia con ADA podría ser una buena opción.

En los casos de enfermedad de Crohn corticorrefractaria o corticodependiente grave, el tratamiento con fármacos antiTNF estaría indicado. En el caso del ADA, sin estudios controlados comparando la eficacia de la monoterapia frente al tratamiento combinado, éste último en la inducción, presenta una discreta superioridad en eficacia junto con un mejor perfil inmunogénico por lo que sería de elección. Sin embargo, existe una población de alto riesgo de efectos adversos como son los pacientes mayores de 65 años, los varones jóvenes (< 35 años) con serología virus Epstein Barr (VEB) negativa y los pacientes con antecedentes de neoplasia, donde el balance riesgo/beneficio podría hacernos optar por una monoterapia sin INM de entrada.

En otras ocasiones, las características de los pacientes además de la gravedad de la enfermedad, pueden decantar la balanza hacia una monoterapia con antiTNF como en una enfermedad ileal limitada (<15 cm longitud) y en la prevención de la recurrencia postquirúrgica; o bien a un tratamiento combinado como en los brotes agudos en pacientes con resección intestinal previa.

Después de al menos 6 meses de tratamiento combinado, en los casos en remisión clínica, el cambio a monoterapia con ADA debería valorarse nuevamente paciente a paciente según riesgo/beneficio ya que no existe suficiente evidencia para recomendar un tratamiento combinado con ADA e INM de mayor duración.

En casos de pérdida de respuesta a ADA o fracaso de la monoterapia, el tratamiento combinado con tiopurinas podría ser una opción previa a la intensificación en un intento de mejorar la inmunogenicidad. Igualmente, en casos de intensificación, la asociación de IMM podría ser valorada individualmente en grupos de bajo riesgo.

La decisión final sobre la pauta de tratamiento debería ser consensuada con el propio paciente ya que debe participar activamente en la toma de decisiones.(7) Sin embargo, la transmisión de la información no siempre es factible y fácil. Disponemos de una página de internet que compara ambas estrategias de tratamiento en EC (http://www.optiongrid.org) que, si bien puede ayudar para aclarar las preguntas más frecuentes, no permite una correcta estratificación del riesgo individual.

 

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¿Tiene fundamento la introducción precoz del anti-TNF en la colitis ulcerosa?

Manuel Barreiro-de Acosta y Daniel de la Iglesia

Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago.

Correspondencia:

Manuel Barreiro-de Acosta
Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Servicio de Aparato Digestivo

Hospital Clínico Universitario de Santiago

manubarreiro@hotmail.com

 

INTRODUCCIÓN

El término precoz está siendo empleado con frecuencia cuando se discuten las distintas estrategias de tratamiento en la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin duda ha sido en la enfermedad de Crohn (EC) donde se ha demostrado una mayor evidencia. Los sub-análisis de los estudios pivotales tanto con infliximab (IFX) como con adalimumab (ADA) en EC mostraron no solo que eran fármacos eficaces, sino que también fueron capaces de modificar aspectos importantes para los pacientes como son el hecho de disminuir hospitalizaciones y cirugías (1,2). Además los datos que provenían de estudios posteriores demostraron que la introducción precoz de las terapias biológicas era mucho más efectiva que el uso de estos fármacos en formas más evolucionadas de la enfermedad (3-5). Sin embargo este concepto que parece claro, en colitis ulcerosa (CU) resulta mucho más controvertido.

 

¿POR QUÉ SE HAN EMPLEADO LOS BIOLÓGICOS MÁS TARDE EN LA COLITIS QUE EN EL CROHN?

Son muchas las razones que han influido en que unos fármacos que ha demostrado una eficacia tan alta para la EC hayan tardado tanto en emplearse en la CU, con la consecuencia de que en un principio se reservaron para los casos más graves y hasta hace poco tiempo no se ha valorado la introducción precoz.

La primera razón por la que se ha retrasado su introducción es que a pesar de que en líneas generales en ambas enfermedades se produce un desequilibrio entre las citoquinas proinflamatorias y las anti-inflamatorias, clásicamente a la CU se la consideraba desde el punto de vista inmunológico una enfermedad tipo Th2 (mayor rol de IL-10 e IL-5 y menor de TNF-a e IL-12) (6), en contraste con la EC, enfermedad claramente definida como tipo Th1 en la que TNF-a desempeña un papel predominante. Estos datos hicieron replantearse la potencial eficacia de los agentes anti-TNF-a en la CU; sin embargo otros estudios posteriores han demostrado que TNF-a puede tener un papel en la etiopatogenia de la CU, justificando el empleo de las terapias anti-TNF-a en esta patología (7).

La segunda razón es que cuando las terapias biológicas se introdujeron en la EC supuso una verdadera revolución, pues no existía una alternativa terapéutica, salvo la cirugía, para este tipo de pacientes, mientras que en la CU grave refractaria a corticoesteroides existía un tratamiento: la ciclosporina (CsA) que se utilizaba con regularidad en la práctica clínica. Sin embargo, a pesar de que la CsA estaba y continúa estando en el arsenal terapéutico habitual del manejo de estos pacientes, la evidencia científica que la apoya es escasa pero contundente. Existe solamente un estudio prospectivo, aleatorio y controlado con placebo en CU grave refractaria a corticoides (8), en el que únicamente se incluyeron 20 pacientes (no se consideró ético seguir tras los resultados preliminares) en el que se observó una respuesta inicial (remisión clínica) con CsA del 80% frente al 0% con placebo.

La tercera razón por la que se ha retrasado fue que, a pesar que en las primeras series abiertas de pacientes con CU corticorresistente tratados con IFX los resultados eran esperanzadores, el primer ensayo clínico multicéntrico doble ciego controlado con placebo realizado (9) que tenía planeada la inclusión de 60 pacientes, se cerró prematuramente por el lento reclutamiento, a pesar de la tendencia a mejor respuesta en los tratados con IFX (respuesta en el 50% de los pacientes tratados con fármaco y 0% en los tratados con placebo). Las dudas sobre la eficacia de IFX en la CU no se difuminaron tras la publicación del primer ensayo clínico randomizado que comparaba IFX (5 mg/kg en las semanas 0 y 2) con placebo en pacientes con CU moderada-grave corticoresistente (10). En este estudio multicéntrico realizado en 43 pacientes no se encontraron diferencias entre pacientes tratados con fármaco y los tratados con placebo en cuanto a la eficacia clínica y endoscópica en la semana 6, ni en cuanto a la mejoría de la calidad de vida medida a través de dos escalas. Probablemente algunas limitaciones del estudio como el hecho de ser solamente dos dosis, una evaluación muy temprana de los pacientes, la gran heterogeneidad de la definición de corticorresistencia y la exclusión de los pacientes muy graves, pudo influir en la relativamente alta respuesta a placebo (30% de remisión endoscópica) y ayudar a justificar estos resultados.

 

¿POR QUÉ NO SE PLANTEÓ EN UN PRINCIPIO TRATAMIENTO PRECOZ EN LA CU?

Una de las causas por las que no se planteó la utilización precoz de estos fármacos fue que los primeros estudios publicados se realizaron en pacientes graves corticorresistentes, aunque con el tiempo, como veremos, los biológicos cada vez se han empleado con más frecuencia en situaciones de no tan extrema gravedad. Los datos en las colitis graves proceden del estudio multicéntrico controlado, randomizado y doble ciego realizado en países escandinavos, que comparaba IFX con placebo, ha sido el que ha aportado una mayor evidencia hacia el empleo de IFX en CU refractaria a esteroides (11). En este estudio se incluyeron 45 pacientes con CU moderada-grave con fracaso a tratamiento esteroideo. Los pacientes recibieron aleatoriamente una única dosis de IFX (4 ó 5 mg/kg) o placebo, fueron posteriormente seguidos durante tres meses siendo el objetivo principal del estudio la proporción de pacientes colectomizados o fallecidos en ese período de tiempo. Un 67% de los pacientes tratados con placebo fueron colectomizados en comparación con el 29% de los tratados con IFX (p=0,017). Con estos resultados, los autores concluyen que IFX es efectivo y bien tolerado en los pacientes con CU grave, aunque resaltan un dato que apoyará indirectamente el empleo más temprano de estos fármacos, como fue el hecho de que IFX tenía menor eficacia en las CU más fulminantes.

 

ESTUDIOS PIVOTALES

Indirectamente los resultados de los estudios pivotales tanto con IFX, ADA y Golimumab (GLM) nos han demostrado que los fármacos anti-TNF pueden ser eficaces en las colitis moderadas (12-14) , si bien es cierto que resulta difícil estratificar los pacientes, pues mientras que en algún ensayo se incluían desde colitis moderadas-graves hasta pacientes refractarios a mesalazinas, lo que resultó común era el hecho de que todos los pacientes de los ensayos eran pacientes ambulatorios no hospitalizados y se excluían los pacientes más graves. En estos ensayos, con independencia de la polémica por las bajas tasas de remisión, se alcanzaron diferencias significativas entre los fármacos y placebo, por lo que se concluye que los 3 fármacos son eficaces en la colitis moderada grave no hospitalizada.

Por otra parte en los estudios post-hoc de los ensayos pivotales con IFX y ADA se demostró la eficacia de estos fármacos en aspectos sumamente importantes para los pacientes, como son el hecho de disminuir la hospitalizaciones, disminuir las tasas de colectomía y sobre todo mejorar la calidad de vida de los pacientes (15-17). Estos aspectos merecen una reflexión, dado que si en EC estos mismos datos impulsaron a que autores de prestigio interpretasen que todos estos hallazgos podría cambiar la historia natural de la enfermedad y que podría ser beneficioso el tratamiento precoz en la EC. ¿Por qué no aplicar estos mismos parámetros en la CU para un cambio en la historia natural y justificar la terapia precoz?

 

SERIES DE PACIENTES NO HOSPITALIZADOS

No solo los datos de los estudios pivotales aportan argumentos sobre los pacientes no hospitalizados, la publicación de series abiertas de tratamiento de CU tanto con IFX como con ADA, supuso una mayor información sobre la eficacia de estas terapias en la vida real. Una constante común de estas series ha sido que las tasas de remisión y respuesta han sido muy superiores a las de los ensayos clínicos controlados. Sin duda la principal causa de estos resultados es que la gran mayoría de los pacientes tratados eran ambulatorios, no hospitalizados y por lo tanto esto significaba que eran tratados de una manera más precoz. Probablemente el estudio que nos aporta una mayor información es el estudio prospectivo canadiense que trató a 53 pacientes naive con CU no hospitalizada tanto con IFX (n=28) como con ADA (n=25) indistintamente. En este estudio se obtuvieron unas tasas de respuesta inicial superiores al 75% con ambos fármacos y unas tasas de respuesta mantenida superiores al 70% también con ambos. Tras un análisis detallado del estudio la causa de tales tasas de respuesta puede deberse a que la gran mayoría de los pacientes tenían una CU moderada y ninguno estaba ingresado en el momento de iniciar el tratamiento, por lo tanto se puede considerar como un tratamiento relativamente precoz (18).

El grupo de Leuven nos aporta interesantes datos en 121 pacientes con CU tratados con IFX, se trata de en su gran mayoría de no corticorrefractarios, por lo que podemos interpretar que son de tratamiento más precoz; en los que se obtuvieron unas tasas de respuesta mantenida en el 67% de los mismos, de nuevo cifras superiores a las de los ensayos clínicos. Aunque es difícil de valorar aisladamente este dato, la media de tiempo desde el diagnóstico al tratamiento era inferior a 6 años, por lo que podemos considerar que, si bien no se trataron precozmente, tampoco era una cohorte con una evolución tan larga como en otros estudios (19). Con ADA existen menos series abiertas y, salvo la canadiense, la gran mayoría de los estudios incluyen pacientes previamente tratados con IFX, por lo que no se les puede considerar precoces. A pesar de ello, en una serie italiana con 80 pacientes, la gran mayoría no naive, se alcanzaron tasas de remisión clínica al año superiores al 40% (20).

Con todos estos datos parece claro que el tratamiento en pacientes no hospitalizados y por lo tanto más precozmente es una estrategia más eficaz que esperar a que los pacientes con CU estén más graves. Sin embargo, el único estudio que dentro de un mismo centro ha comparado la eficacia de IFX entre el paciente moderado y el paciente grave es un estudio canadiense que incluyó 115 pacientes, de los cuales 73 pertenecían al grupo con enfermedad moderada no hospitalizados, mientras que los otros 42 eran pacientes con CU grave y hospitalizados (21). En la semana 54 las tasas de respuesta fueron del 60% en los no hospitalizados y del 29% en los hospitalizados (p=0,003), mientras que las tasas de remisión fueron del 45% en los no hospitalizados comparado con el 19% de los hospitalizados (p=0,009).

 

CORTICODEPENDENCIA

La corticodependencia no es una situación extraña en la colitis ulcerosa, esta situación puede afectar a casi el 30% de los pacientes que inician tratamiento con esteroides. Según las guías clínicas los fármacos de elección en estas situaciones son los inmunosupresores tiopurínicos (22), sin embargo más del 40% de los pacientes no son capaces de retirar los corticoides con estos fármacos, y hasta en otro 15% tienen que abandonar el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos. Por todo ello, las terapias biológicas parecen ser una alternativa razonable en este tipo de pacientes, que podríamos indirectamente considerarlos como un subgrupo de pacientes relativamente precoces, puesto que normalmente no ingresan y el riesgo de colectomía es más limitado.

A pesar de que su utilización en la práctica clínica no es infrecuente, existen muy pocos estudios que evalúen la eficacia de estos fármacos en la CU corticodependiente. En muestro grupo hemos publicado un estudio abierto prospectivo en el que se evaluó la eficacia clínica y endoscópica de IFX en 17 pacientes con CU corticodependientes, todos ellos refractarios o intolerantes a azatioprina (23). Los resultados a dos años mostraron una remisión clínica y endoscópica superior al 50%, con una alta concordancia entre ambos hallazgos. Por otra parte también se observó que casi el 20% de los pacientes que habían perdido respuesta volvían a alcanzar la remisión tras intensificar el tratamiento (Figura 1). En otro estudio italiano posterior, pero con un mayor número de pacientes tratados con IFX (n=126) tras una alta tasa de respuesta inicial (76%), de los respondedores el 64% continuaban a largo plazo en remisión sin esteroides, siendo los resultados bastante similares a los previamente descritos (24). En la corticodependencia, con ADA existe el mismo problema previamente descrito en las series de pacientes no hospitalizados con CU moderada, que es que en la mayoría de los estudios un número elevado de pacientes no son naive y por lo tanto no son tan precoces. Sin embargo en este subgrupo de pacientes se aportan datos interesantes de eficacia. En el estudio multicéntrico italiano con 40 CU corticodependientes tratadas con ADA, el 60% fue capaz de retirar los esteroides (20) y, en un reciente estudio realizado en nuestro medio en dos hospitales de referencia, en 37 pacientes con CU corticodependiente, el 40% alcanzó la remisión sin esteroides (Figura 2). Además también se comprobó un descenso significativo de los reactantes en fase aguda como son la calprotectina y la proteína C reactiva (25).

 

POBLACIÓN PEDIÁTRICA

Sin duda la población pediátrica puede considerarse una población de la que se pueden extraer conclusiones con respecto al tratamiento precoz. De nuevo, la mayoría de los datos provienen de la EC, donde sin duda las terapias biológicas han demostrado una eficacia superior a los adultos y se sitúan cada vez más precozmente en los algoritmos de tratamiento. Sin embargo, en la CU pediátrica parece que se está siguiendo el mismo patrón que ocurrió con los adultos y la introducción no parece ser tan precoz y reservarse para casos más graves. Con IFX en un estudio en 52 pacientes pediátricos con CU las tasas de respuesta fueron elevadas en la inducción, pero al año y a los 2 años, a pesar de que se evitaron múltiples colectomías, las tasas de remisión fueron inferiores a las publicadas con EC (26). La experiencia con ADA en edad pediátrica es menor, sin embargo se han referido algunos abstracts a congresos con unas tasas de remisión superiores al 50%, siendo estos datos muy positivos al ser sobre poblaciones refractarias a múltiples tratamientos (27).

 

Figura 1.- Porcentaje de pacientes corticodependientes con remisión clínica y endoscópica en la semana 104.

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Figura 2.- Porcentajes de remisión sin esteroides en pacientes con CU corticodependientes tratados con adalimumab.

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PREDICTORES DE RESPUESTA

De nuevo los datos que tenemos en CU sobre un aspecto tan importante para los clínicos, y que tanto se ha discutido en la EC, como es conocer potenciales predictores de mejor respuesta a las terapias biológicas, son muy limitados (28). Sin embargo, con respecto al tratamiento precoz, existen algunas publicaciones que parecen apoyar el mismo. De nuevo, datos del grupo de Leuven sobre los 100 primeros pacientes tratados con IFX, muestran que tras analizar potenciales predictores de respuesta, se observó que los pacientes más jóvenes tenían una respuesta más rápida y parecía ser más efectiva la terapia (29). Pero por otra parte, en un sub-análisis de los estudios ACT, se observaron unas mayores tasas de colectomía entre los pacientes con menos de 3 años de duración de la enfermedad (17), por lo que pensamos que se necesitan más estudios sobre este tema para evaluar el papel de los años de duración de la enfermedad en la predicción de la respuesta a las terapias biológicas en los pacientes con CU.

 

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Recientemente han aparecido publicaciones que nos han hecho reflexionar sobre los aspectos crónicos y la mayor gravedad de la CU. Hasta ahora, como ha quedado perfectamente reflejado en la revisión de los estudios que hemos realizado, existía el pensamiento de que la CU era una entidad menos grave y con una menor carga de cronicidad. Sin embargo en la CU la progresión de la enfermedad puede adoptar y manifestarse de varias formas. Las CU pueden extenderse proximalmente, y la mayor afectación va a traer acarreada una mayor gravedad y una mayor necesidad de tratamiento (30). Existen otros aspectos característicos de progresión de la CU como son la formación de estenosis, pseudopólipos y fibrosis en puentes, dismotilidad y la disfunción anorectal que son muy difícilmente medibles pero que van a condicionar, sobre todo estos últimos, la calidad de vida de los pacientes con CU (31).

Con respecto a la calidad de vida, existe el pensamiento de que en general la mayoría de los pacientes con CU están en remisión y que tienen una buena calidad de vida, pero disponemos de datos recientes que nos muestran que la calidad de vida y toda su morbilidad psicológica es tan importante en la CU como en la EC, independientemente de que los pacientes se encuentren en actividad o en remisión (32). Además a través de encuestas poblacionales se ha demostrado que los pacientes se sienten peor de lo que los médicos que los tratamos en la consulta pensamos (33).

Un último aspecto que parece condicionar el carácter más benigno de la CU era el hecho de que mientras que para la EC se busca una remisión más completa no solo clínica, sino también endoscópica, parece que para la CU hay un mayor conformismo con la curación mucosa. De hecho, todos los estudios pivotales se “conforman” con una definición de curación mucosa como Mayo-0 ó Mayo-1 endoscópico (12-14), pero en nuestro grupo hemos observado que los pacientes con un Mayo-1 endoscópico tienen unas tasas de recidiva a los 6 meses muy superiores a aquellos con Mayo-0 (34).

Todos estos datos nos pueden hacer reflexionar sobre la necesidad de no esperar tanto en el tratamiento de la CU, y ver que es necesario en ocasiones ser más precoz para evitar consecuencias irreversibles o para lograr la restauración total de la calidad de vida y de la mucosa de nuestros pacientes

 

CONCLUSIONES

Las terapias biológicas son unos fármacos eficaces en el tratamiento de la CU. La principal incógnita es evaluar qué lugar ocupan en la terapéutica de esta enfermedad. Además de para las situaciones de brote grave corticorrefractario, se deben emplear en brotes moderados no hospitalizados y en la CU corticodependiente, pues los datos de los estudios no sólo avalan dicha posibilidad, sino que muestran las mejores tasas de respuesta y remisión en estos dos subgrupos de pacientes. Por último, al igual que ha ocurrido con la EC, probablemente en el futuro próximo deba valorarse el empleo precoz de las terapias biológicas en determinados casos de CU (serán necesarios estudios de factores predictivos) para intentar prevenir complicaciones posteriores. Lo que parece claro a día de hoy es que debemos saber que en la CU tan importante como el término precoz, es el término “no demasiado tarde”.

 

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TABLA1

Adalimumab en el tratamiento de la colitis ulcerosa: una revisión crítica

María Chaparro y Javier P. Gisbert.

Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-IP).
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

Correspondencia:

María Chaparro, MD.

Americio 17, portal E 2ºC.

28021 Madrid. Spain.

Tel.: 34-913093911; Fax: 34-914022299

E-mail: mariachs2005@gmail.com

 

RESUMEN

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que afecta al colon. El adalimumab ha demostrado ser eficaz en la inducción y el mantenimiento de la remisión en los pacientes con CU moderada-grave, siendo la magnitud de su efecto probablemente mayor en la práctica clínica que lo descrito en los ensayos clínicos. Además, el tratamiento con este fármaco permite disminuir la tasa de hospitalizaciones en los pacientes con CU moderada-grave. Ninguno de los anti-TNFa parece ser más eficaz que los otros en el tratamiento de la CU, por lo que la elección de uno u otro debe basarse en otros factores, como la vía de administración o la preferencia del paciente. Sin embargo, adalimumab, al igual que el golimumab, no ha sido evaluado en el caso de la CU grave corticorrefractaria, por lo que se desconoce su papel en esta situación clínica. Por otro lado, el tratamiento con adalimumab es seguro, pudiendo ser tolerado incluso por los pacientes que presentaron acontecimientos adversos con infliximab. La medición de los niveles de adalimumab podría ayudar a optimizar el tratamiento. No obstante, los datos sobre su utilidad en la CU son aún muy limitados. La relación coste-eficacia del tratamiento de la CU con anti-TNFa, incluido el adalimumab, es controvertida.

Abreviaturas: CU, colitis ulcerosa; anti-TNFa, fármacos contra el factor de necrosis tumoral a; AVAC, años de vida ajustados por calidad.

Palabras clave: Colitis ulcerosa, biológicos, adalimumab, infliximab, golimumab, anti-TNFa.

 

INTRODUCCIÓN

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que afecta al colon. Aunque su etiología es desconocida, se ha sugerido que podría tener un origen multifactorial, consecuencia de la acción de factores ambientales que originarían la activación crónica del sistema inmune en individuos genéticamente predispuestos. Desde el punto de vista clínico, la CU se caracteriza por la aparición de brotes de inflamación intercalados con periodos de remisión 1.

En la actualidad no existe un tratamiento médico curativo para la CU. Tradicionalmente, se había propuesto la colectomía total como un tratamiento teóricamente curativo al extirpar el colon se evitaría la aparición de nuevo brotes de inflamación. Sin embargo, la morbimortalidad que se asocia a este procedimiento hace que en la actualidad el tratamiento quirúrgico quede reservado para aquellos pacientes que presenten refractariedad o intolerancia al tratamiento médico o bien complicaciones graves como el megacolon tóxico, displasia o carcinoma colorrectal 2.

Por tanto, el tratamiento médico es la piedra angular del manejo de la CU y su objetivo es controlar la inflamación para que los pacientes puedan llevar una vida normal. La elección del fármaco depende de la extensión de la enfermedad, de la gravedad del brote y de los tratamientos previos 1. Los aminosalicilatos son el tratamiento de primera línea en la CU leve-moderada. En el caso de que el paciente no responda a estos fármacos y en el caso de brotes moderados-graves, los esteroides continúan siendo el tratamiento de primera elección. En los casos en los que no haya respuesta a los corticoides o que los inmunosupresores sean insuficientes para mantener la remisión, estarían indicados los fármacos contra el factor de necrosis tumoral a (anti-TNFa) 1.

El TNFa es una citocina proinflamatoria que tiene un papel destacado en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal 3; aunque inicialmente el papel del TNFa no estaba tan establecido como en la enfermedad de Crohn, se ha descrito que esta citocina también se encuentra en concentraciones elevadas en el suero, la mucosa de colon y en las heces de los pacientes con CU 4-6. Además, el infliximab, que es un anticuerpo monoclonal contra el TNFa, ha demostrado su eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión en pacientes con CU 7.

El adalimumab es una inmunoglobulina recombinante humana IgG1 que se une específicamente al TNFa, tanto soluble como de membrana, y bloquea su interacción con las subunidades p55 y p75 de los receptores transmembrana del TNFa. Es el primer anticuerpo anti-TNFa monoclonal enteramente humano y fue aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide por la Food and Drug Administration en 2002 y por la European Medicines Agency en 2003. En abril de 2012 se aprobó en Europa para el tratamiento de pacientes con CU de moderada a grave con una respuesta inadecuada a los tratamientos convencionales.

En el presente artículo revisaremos críticamente la evidencia sobre la eficacia del adalimumab en el tratamiento de la CU, su efecto en la prevención de la colectomía, la importancia de los niveles séricos del fármaco en la respuesta al tratamiento, así como algunos datos sobre la eficiencia de este fármaco.

 

EFICACIA DEL ADALIMUMAB ENEL TRATAMIENTO DE LA CU: LA EVIDENCIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Los estudios clave que han evaluado la eficacia del adalimumab en la CU son los ULTRA 1 y 2 (Tabla I) 8-9. El estudio ULTRA 1 es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo 8 que consta de una primera fase de 8 semanas en la que se evaluó la respuesta a la inducción y, posteriormente, un seguimiento de 52 semanas. El estudio ULTRA 2 tiene un diseño similar, con una fase de inducción y, posteriormente, otra de mantenimiento durante 52 semanas 9. La diferencia entre estos estudios estriba en que la fase de mantenimiento fue abierta (todos los pacientes recibieron adalimumab) en el ULTRA 1 y ciega (aleatorizada y controlada con placebo) en el ULTRA 2.

El estudio ULTRA 1 incluyó a pacientes con CU de moderada a grave sin respuesta al tratamiento con corticoides e inmunosupresores que fueron asignados mediante aleatorización a 3 ramas de tratamiento: adalimumab 160/80 mg (160 mg en la semana 0, 80 en la semana 2 y 40 en las semanas 4 y 6), adalimumab 80/40 mg (80 mg en la semana 0 y 40 en las semanas 2, 4 y 6) y placebo. El porcentaje de pacientes que alcanzó la remisión en la semana 8 (objetivo primario) fue significativamente mayor en el grupo que recibió la dosis más alta de adalimumab (160/80 mg) que en el grupo placebo (18,5 frente a 9,2%, p=0,031), pero la eficacia resultó similar en el grupo que recibió la dosis de 80/40 mg respecto al placebo (10 frente a 9,2% p=ns).

 

Eficacia del adalimumab en la colitis ulcerosa: resultados de los ensayos clínicos.

TABLA1

TABLA I

En el estudio ULTRA 2, a diferencia del ULTRA 1, el 40% de los pacientes había estado expuesto previamente a infliximab. En este caso se excluyó la rama de tratamiento con la dosis baja de adalimumab, por lo que los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con adalimumab 160/80 mg en las semanas 0 y 2 y, posteriormente, 40 mg cada 2 semanas o placebo durante 52 semanas. El porcentaje de pacientes que alcanzó la remisión en la semana 8 (objetivo primario) fue estadísticamente superior en el grupo tratado con adalimumab que en el que recibió placebo (16,5 frente a 9,3%, p=0,019); estas diferencias también se mantuvieron en la semana 52 (objetivo primario) entre el grupo tratado con adalimumab y el tratado con placebo (17,3 frente a 8,5%, p=0,004).

Las tasas de remisión alcanzadas con adalimumab fueron significativamente más altas en los pacientes naïve a los anti-TNFa que en los que habían recibido previamente tratamiento con estos fármacos. En este sentido, en los pacientes naïve a los anti-TNFa el porcentaje que logró la remisión en la semana 8 entre los tratados con adalimumab y los que recibieron placebo fue del 21,3 frente al 11%, respectivamente, y en la semana 52 del 22 frente al 12,4%, respectivamente. En el grupo en el que había fracasado previamente al tratamiento anti-TNFa, el porcentaje que alcanzó la remisión en la semana 8 fue similar en el grupo tratado con adalimumab y con placebo (9,2 frente al 6,9%, p=0,5); únicamente se observaron diferencias en el tratamiento de mantenimiento con este fármaco (10,2 frente al 3%, p=0,03). Adalimumab resultó más eficaz que el placebo en alcanzar los objetivos secundarios (respuesta y cicatrización mucosa) en el grupo de pacientes que no habían estado expuestos previamente a anti-TNFa; sin embargo, no hubo diferencias entre el grupo tratado con adalimumab y con placebo en la obtención de respuesta y en la inducción de la cicatrización de la mucosa en los que había fracasado previamente el tratamiento con anti-TNFa.

Finalmente, los pacientes que completaron los estudios ULTRA 1 y ULTRA 2 fueron incluidos en un estudio abierto de extensión (ULTRA 3)10. Los pacientes que recibían adalimumab semanal mantuvieron la misma dosis. Los pacientes que recibían tratamiento ciego y los que recibían adalimumab cada dos semanas iniciaron en este estudio tratamiento con adalimumab cada 2 semanas. En la semana 60 de este estudio de extensión, aproximadamente el 60% de los pacientes estaban en remisión clínica10.

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico realizado en pacientes japoneses con el objetivo de comparar su eficacia y seguridad con los comunicados en los estudios occidentales11. Se incluyeron 273 pacientes con CU refractarios a corticoides, inmunosupresores o a ambos y se aleatorizaron a recibir 3 ramas de tratamiento: adalimumab 160 mg/80 mg en las semanas 0 y 2, y 40 mg cada dos semanas hasta la semana 52; o adalimumab 80 mg/40 mg en las semanas 0 y 2, y 40 mg cada dos semanas hasta la semana 52; o placebo. En la semana 8 el porcentaje de pacientes en remisión fue similar en los 3 grupos de tratamiento; el porcentaje de respuesta y cicatrización mucosa fue significativamente más alto en el grupo tratado con adalimumab 160 mg/80 mg que en el que recibió placebo. Con respecto al mantenimiento, el porcentaje de remisión, respuesta y cicatrización mucosa en la semana 52 fue significativamente más alto en los pacientes que recibieron adalimumab 40 mg cada 2 semanas que en los que fueron tratados con placebo11.

 

Efectividad del adalimumab en la colitis ulcerosa: resultados de los estudios observacionales.

TABLA2

TABLA II

Los autores de estos estudios concluyeron que el adalimumab a dosis de 160/80 mg en la inducción seguidos de 40 mg cada 2 semanas en el mantenimiento es eficaz en el tratamiento de la CU. No obstante, la modesta diferencia con placebo en las variables de eficacia analizadas plantearon una serie de cuestiones. Por un lado, cabría preguntarse si dosis más altas de adalimumab hubieran sido más eficaces en la CU. A diferencia de lo que ocurrió en los estudios ACT 1 y 2 con infliximab, en los que la dosis más alta evaluada (10 mg/kg) no fue superior a la dosis más baja (5 mg/kg), en el caso del adalimumab la dosis más alta (160 mg/80 mg) sí fue más eficaz que la dosis más baja (80 mg/40 mg); por tanto, se desconoce si una dosis más alta de adalimumab en la inducción habría permitido obtener mejores resultados 7. Además, no se ha evaluado si una dosis más elevada en el mantenimiento, por ejemplo 40 mg/semana, se asocia con una mayor respuesta. Previamente, el estudio de dosis en la enfermedad de Crohn no había mostrado diferencias entre las de mantenimiento de 40 mg/2 semanas y 40 mg/semana, por lo que esta pauta no se ensayó en la CU12.

Por otro lado, la eficacia de adalimumab en la inducción se evaluó de forma muy precoz, en la semana 8. En los pacientes que fueron aleatorizados a recibir adalimumab, la tasa de remisión en la semana 8 fue superior a la descrita en la semana 6, indicando que algunos pacientes que aún no habían obtenido la remisión en esta visita la alcanzaron posteriormente. Sin embargo, el porcentaje de remisión en el grupo placebo fue similar en las semanas 6 y 8. Estos hallazgos hacen pensar que probablemente habría que esperar más tiempo para valorar la eficacia del adalimumab en la inducción de la remisión y que probablemente, de haberse evaluado la respuesta más tardíamente, se hubieran encontrado mayores diferencias con el placebo. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio que evalúa el beneficio de dosis más altas de adalimumab para la inducción de la remisión y el mantenimiento de la misma en la CU y que tratará de dar respuesta a estas cuestiones.

 

EFECTIVIDAD DEL ADALIMUMAB ENLA CU: RESULTADOS DE LA PRÁCTICA CLÍNICA

Si bien la evaluación de los fármacos en los ensayos clínicos es fundamental para conocer su eficacia, existen limitaciones que hacen que los resultados no sean completamente extrapolables a lo que ocurre en la práctica clínica. En primer lugar, los criterios de inclusión de los ensayos clínicos llevan a seleccionar a pacientes en general más jóvenes, sin patologías asociadas a la enfermedad en estudio y, en ocasiones, menos refractarios a los tratamientos. Además, generalmente no se permiten algunos tratamientos concomitantes que pueden ser considerablemente eficaces, como la mesalacina tópica en la CU, u otros fármacos que pudieran tener un efecto sinérgico con el tratamiento evaluado. Finalmente, el tiempo de seguimiento en los ensayos clínicos es limitado y, en la mayoría de los casos, no aportan información sobre la seguridad y la eficacia más allá del año de tratamiento. Por todas estas razones, los datos de los estudios observacionales son fundamentales para conocer la efectividad y seguridad de los fármacos en la vida real. En la Tabla II se resumen los estudios publicados que evalúan la eficacia del adalimumab en la CU en la práctica clínica13-21.

Peyrin-Biroulet et al. presentaron por primera vez en 2007 los datos de 10 pacientes con CU que habían presentado respuesta parcial, pérdida de respuesta o intolerancia al infliximab y que, posteriormente, recibieron adalimumab para la inducción de la remisión. Dos años más tarde, en 2009, Afif et al. publicaron una serie en la que, por primera vez, se incluyeron pacientes con CU tratados con adalimumab que no habían sido expuestos previamente al infliximab. Aproximadamente el 50% de los pacientes presentó respuesta en la semana 24. Es de destacar que los autores no observaron diferencias en las tasas de remisión, respuesta y cicatrización mucosa en función de que los pacientes hubieran estado o no expuestos previamente al tratamiento anti-TNFa. Todos los pacientes toleraron el tratamiento, incluyendo aquellos que habían suspendido el infliximab por reacciones infusionales.

En 2010, Gies et al. evaluaron la eficacia de adalimumab e infliximab en una cohorte de 53 pacientes con CU16. Todos los pacientes incluidos habían fracasado o habían sido intolerantes a los tratamientos convencionales con mesalacina, esteroides e inmunosupresores, pero ninguno había recibido previamente tratamiento anti-TNFa. En esta serie, 28 pacientes recibieron infliximab (5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 y, posteriormente, cada 8 semanas) y 25 pacientes fueron tratados con adalimumab (160/80 mg en las semanas 0 y 2 y, posteriormente, 40 mg cada 2 semanas). En la semana 14, la tasa de respuesta fue similar entre los tratados con infliximab y adalimumab; del mismo modo, la duración de la respuesta a largo plazo (mediana 54 semanas) fue similar en ambos grupos16.

En 2012 se publicó un estudio multicéntrico español que incluyó a 30 pacientes con CU que habían fracasado al tratamiento previo con anti-TNFa 17. El 10% de los pacientes alcanzó la remisión en la semana 4 y el 27% en la semana 12; el 50% de los pacientes interrumpió el tratamiento por no responder inicialmente o por pérdida de eficacia en una mediana de seguimiento de 48 semanas. Los autores observaron que la falta de respuesta en la semana 12 se asoció con una mayor probabilidad de interrumpir el tratamiento, sugiriendo que no sería beneficioso mantenerlo en aquellos pacientes que no han respondido después de 3 meses. En este estudio, 4 de los pacientes recibieron adalimumab por CU grave corticorrefractaria; ninguno de ellos respondió al tratamiento17.

Más recientemente, García-Bosch et al. analizaron la experiencia del tratamiento con adalimumab en pacientes con CU en un estudio multicéntrico español con datos procedentes del registro ENEIDA20. En este estudio, el tiempo de seguimiento fue más largo que en los previos, con una mediana de tratamiento de 107 semanas. Se incluyeron 48 pacientes, de los cuales el 81% había recibido tratamiento previo con infliximab. El porcentaje de pacientes en remisión fue del 50%, 34% y 30% a las 12, 28 y 54 semanas de tratamiento. Los autores observaron que el haber respondido previamente al tratamiento con infliximab era la única variable predictora de respuesta al adalimumab en la semana 12. Al final del seguimiento (206 semanas), el 44% de los pacientes continuaban en tratamiento con adalimumab. El 37% de los pacientes intensificó el tratamiento a 40 mg/semana, y de ellos el 85% respondió (el 44% alcanzando de nuevo la remisión). El 23% de los pacientes requirió someterse a colectomía tras una media de 205 días. El haber respondido al adalimumab en la semana 12 fue el único factor que se asoció con un menor riesgo de colectomía20.

Finalmente, en 2013 Armuzzi et al. publicaron el estudio con el mayor número de pacientes hasta la fecha que ha evaluado la eficacia del adalimumab en la CU en la práctica clínica21. Se incluyeron 88 pacientes, de los cuales el 78% habían recibido previamente infliximab. El porcentaje de pacientes que alcanzó la remisión aumentó progresivamente a lo largo del seguimiento, siendo del 17%, 28%, 36% y 43% en las semanas 4, 12, 24 y 54, respectivamente. El porcentaje de pacientes que presentó remisión sostenida (remisión tanto en la semana 12 como en la 24 y en la 54) fue del 17%. Finalmente, el 25% de los pacientes fueron sometidos a colectomía por fracaso del tratamiento médico. El porcentaje de colectomía fue más elevado en los pacientes que habían recibido tratamiento previo con infliximab (29 vs. 10%), si bien las diferencias no alcanzaron la significación estadística. En el análisis multivariante, haber alcanzado la remisión clínica y tener niveles bajos de PCR en la semana 12 se asociaron con una mayor probabilidad de remisión a largo plazo, mientras que haber recibido tratamiento previo con inmunosupresores se asoció con una menor probabilidad de remisión en la semana 54 21.

En general, los resultados del tratamiento con adalimumab en la CU en los estudios observacionales muestran un mayor beneficio que en los ensayos clínicos. Se han sugerido diversas causas que podrían explicar estas diferencias. En primer lugar, en los estudios de práctica clínica la evaluación de la actividad generalmente se basa únicamente en la impresión del médico, mientras que en los ensayos clínicos suele emplearse un índice de actividad validado, más estricto. En segundo lugar, el momento de valoración de la respuesta a la inducción es más precoz en los ensayos clínicos (semana 8) y más tardío en los estudios observacionales (semana 12). Por otra parte, el diseño de los estudios de práctica clínica no permite la modificación de las dosis de los tratamientos concomitantes y, en muchos casos, tampoco la administración de mesalacina rectal, muy eficaz en la CU. Sin embargo, en la práctica clínica se optimizan los esquemas terapéuticos para que el paciente reciba todos aquellos fármacos que pudieran tener un efecto sinérgico. Por otro lado, en los estudios de práctica clínica se permite el incremento de la dosis de adalimumab para mantener la respuesta, mientras en los ensayos clínicos la necesidad de incremento de la dosis se considera fracaso. Finalmente, para el análisis estadístico en los estudios ULTRA se consideran como fracasos del tratamiento aquellas visitas de las que no había información, lo que penaliza los resultados del tratamiento en estudio. En la práctica clínica, en general, los valores perdidos no contabilizan para el análisis estadístico.

 

¿ES EFICAZ EL TRATAMIENTO CONADALIMUMAB A LARGO PLAZO EN LA CU? ¿CUÁNTO DURA LA RESPUESTA EN EL CASODE QUE LA HAYA?

La experiencia sobre la eficacia del adalimumab en la CU a largo plazo, más allá de un año, es aún limitada. A los pacientes que completaron los estudios ULTRA 1 y ULTRA 2 se les ofreció entrar en el estudio de extensión ULTRA 3, y estos pacientes fueron seguidos durante 4 años10. De los pacientes que estaban en remisión en el momento de la inclusión en el estudio ULTRA 3, el 63,6% mantenía la remisión 3 años más tarde; de aquellos que presentaban cicatrización mucosa a la inclusión, el 60% la mantenía a los 3 años. Por otro lado, el 20,4% de los pacientes requirieron aumento de la dosis de adalimumab para mantener la respuesta a lo largo del seguimiento. La presencia de concentraciones bajas de albúmina y niveles altos de PCR se asociaron con un mayor riesgo de pérdida de respuesta a largo plazo. La tasa de hospitalizaciones y colectomías fueron muy bajas a lo largo del seguimiento (0,09 y 0,01 pacientes-año, respectivamente), incluso más bajas que en los estudios ULTRA 1 y 2 10. No obstante, este dato no es de extrañar, ya que en este caso no había grupo placebo y además se trataba de pacientes que previamente habían demostrado beneficio con el tratamiento con adalimumab.

La pérdida de respuesta al adalimumab en la CU también ha sido evaluada por algunos investigadores en la práctica clínica. Ma et al. incluyeron 102 pacientes con CU que habían presentado respuesta al tratamiento con anti-TNFa, de los cuales 36 habían recibido adalimumab22. El objetivo principal del estudio fue comparar la tasa de pérdida de respuesta a los anti-TNFa, infliximab y adalimumab, en pacientes con CU que habían respondido inicialmente a estos fármacos. La elección del tipo de anti-TNFa infliximab o adalimumab fue a discreción del médico y del paciente. La duración media de seguimiento fue de 139 semanas para adalimumab y de 159 semanas para infliximab. La distribución de las principales variables fue similar en ambos grupos, a excepción de la puntuación media del índice de Mayo, que fue significativamente más elevada en los que recibieron infliximab. El porcentaje de pérdida de respuesta a lo largo del seguimiento fue similar en los pacientes tratados con infliximab y en los que recibieron adalimumab (59,1 frente a 58,5%, p=0,6). Los autores no identificaron factores de riesgo relacionados con la pérdida de respuesta22.

 

¿HAY ALGÚN FÁRMACO ANTI-TNFAQUE SEA MEJOR QUE OTRO PARAEL TRATAMIENTO DE LA CU?

En la actualidad existen 3 fármacos anti-TNFa aprobados para el tratamiento de la CU moderada-grave: infliximab por vía intravenosa, y adalimumab y golimumab por vía subcutánea. En el caso de la CU grave corticorrefractaria, únicamente ha sido evaluada la eficacia del infliximab. Sin embargo, para el resto situaciones clínicas podríamos plantearnos cuál sería el anti-TNFa de elección y si hay uno que sea más eficaz que los demás. Stidham et al. realizaron un metaanálisis en red con el objetivo de comparar la eficacia de infiximab, adalimumab y golimumab en la CU23. Para la realización de este tipo de metaanálisis se emplean los resultados de comparaciones directas entre un anti-
TNFa y un comparador común (en este caso placebo) para simular las comparaciones entre los distintos fármacos, permitiendo hacer una estimación de la eficacia. Pues bien, los autores confirmaron que los 3 fármacos son más eficaces que el placebo en la inducción y el mantenimiento de la remisión en la CU. Por otro lado, no observaron clara evidencia de superioridad de ninguno de los fármacos sobre los demás, aunque se observó una tendencia (no significativa estadísticamente) hacia mayores tasas de remisión y respuesta con infliximab que con adalimumab y golimumab23.

Por tanto, aunque es preciso tener en cuenta las limitaciones de este tipo de comparaciones indirectas, no parece haber diferencia de eficacia entre los 3 anti-TNFa en la CU y, por tanto, la elección del tratamiento debe basarse en otros factores como el coste, la vía de administración o las preferencias del paciente.

 

¿CONSIGUE EL ADALIMUMAB REDUCIREL NÚMERO DE HOSPITALIZACIONESEN PACIENTES CON CU?

Se ha estimado que aproximadamente un tercio de los pacientes con CU moderada-grave requiere al menos un ingreso hospitalario al año para el tratamiento de su enfermedad24. Los gastos derivados de los ingresos hospitalarios constituyen una proporción relevante de los costes totales del tratamiento de estos pacientes. Los costes directos asociados al tratamiento médico de la CU superan los 4 billones de dólares al año en Estados Unidos y los 5 billones de euros en Europa25. La administración de tratamientos que controlen la enfermedad y disminuyan la necesidad de ingresos hospitalarios contribuiría a disminuir los costes directos e indirectos asociados a la CU.

Recientemente, Feagan et al. evaluaron la influencia del tratamiento con adalimumab en la reducción de las hospitalizaciones en pacientes con CU24; para ello analizaron los datos de los estudios ULTRA 1 y ULTRA 2. Los autores observaron que la causa más frecuente de hospitalización fue el agravamiento del brote de CU y la causa más frecuente de hospitalización no relacionada con la CU fueron las infecciones. Durante la fase de inducción, el adalimumab redujo un 40% las hospitalizaciones por cualquier causa, y un 50% las hospitalizaciones relacionadas con la CU, en comparación con el grupo placebo. Al año de tratamiento, la tasa de incidencia de hospitalizaciones, tanto relacionadas como no relacionadas con la CU, fue significativamente más baja en los pacientes tratados con adalimumab que en los que recibieron placebo24.

 

¿ES EFICAZ EL ADALIMUMAB ENLA PREVENCIÓN DE LA COLECTOMÍAEN LOS PACIENTES CON CU?

El porcentaje de colectomía en los pacientes con CU ha descendido significativamente en los últimos años. Kaplan et al., en un reciente estudio, analizaron el periodo comprendido entre 1997 y 2009 y observaron una disminución de la tasa de colectomía de 5,4 a 2,3 por 100.000 pacientes-año, con un descenso anual de aproximadamente el 4% 26. Este descenso se debió sobre todo a un menor porcentaje de colectomías electivas, mientras que la tasa de incidencia de colectomía urgente se mantuvo estable en el período estudiado. Estos hallazgos son similares a los descritos por Moore et al.27 Así, los autores sugirieron que las colectomías urgentes podrían deberse a formas especialmente graves de CU que no podrían evitarse con el tratamiento médico con inmunosupresores ni biológicos. Posteriormente, Reich et al. evaluaron la tasa de colectomía comparando la evolución desde el inicio del uso de los fármacos anti-
TNFa con los resultados previos a su comercialización28. Los autores observaron un descenso significativo del porcentaje de colectomías a partir del año 2005, coincidiendo con un incremento en el uso de tratamientos anti-TNFa. No obstante, se trata de estudios epidemiológicos, en los que únicamente puede establecerse una relación temporal entre los distintos factores, sin que ello indique causalidad. De hecho, los autores reconocen que el tratamiento anti-TNFa podría no ser la única explicación para el descenso observado en la tasa de colectomías.

Los pacientes incluidos en los estudios ULTRA 1 y 2 tuvieron un riesgo bajo de colectomía8-9. Por un lado, aproximadamente el 20% de los pacientes incluidos en el ULTRA 1 no recibían ni corticoides ni inmunomoduladores. Además, en el estudio ULTRA 2 se excluyeron aquellos pacientes que no habían presentado al menos respuesta al infliximab previamente. En ambos estudios se excluyeron los casos con CU grave ingresados, por lo que los pacientes incluidos representan la subpoblación “menos grave” del global de pacientes con CU moderada a grave y refractarios a los tratamientos. Finalmente, los pacientes que no hubieran respondido en los estudios ULTRA 1 y ULTRA 2 podían ser incluidos en un estudio abierto de tratamiento con adalimumab; por tanto, es de suponer que los médicos responsables de los pacientes retrasarían la decisión de someter al paciente a colectomía hasta confirmar la falta de respuesta al adalimumab en el estudio abierto. Por todas estas razones, el porcentaje de colectomías en los estudios ULTRA fue muy bajo, menor del 5%, y el análisis sobre el impacto del adalimumab en la tasa de colectomía no pudo realizarse por insuficiente potencia estadística para demostrar diferencias entre los grupos de tratamiento (adalimumab y placebo)8-9.

Sin embargo, al contrario de lo que ocurría con las tasas de respuesta, las tasas de colectomía son más altas en los estudios observacionales que en los ensayos clínicos, tal y como se muestra en la Tabla II. Esto podría deberse a que muchos de los pacientes incluidos en los estudios de práctica clínica ya habían fracasado previamente al tratamiento con infliximab y presentaban una mayor refractariedad a los tratamientos convencionales.

 


¿ES SEGURO EL TRATAMIENTO CON ADALIMUMAB, PARTICULARMENTE EN LA CU?

En los ensayos clínicos, el perfil de seguridad del adalimumab fue similar al del placebo y la tasa de acontecimientos adversos comparable a la descrita en otros estudios que evalúan adalimumab para otras indicaciones8-9. Por ejemplo, en el estudio ULTRA 2, la incidencia de efectos adversos fue incluso mayor en los pacientes que recibieron placebo que en los tratados con adalimumab (846 eventos vs. 743 eventos/100 pacientes-año, respectivamente); no obstante, los pacientes que recibieron adalimumab refirieron con más frecuencia dolor en el lugar de punción y reacciones adversas hematológicas. Sin embargo, las tasas de acontecimientos adversos graves, infecciones y necesidad de interrupción del tratamiento fueron significativamente más altas en el grupo placebo que en el que recibió adalimumab.

En el estudio ULTRA 3, con un seguimiento de hasta 4 años, se analizaron los datos de más de 1.000 pacientes con CU que habían recibido al menos una dosis de adalimumab10. A pesar de contar con una exposición más prolongada al fármaco, la tasa de acontecimientos adversos fue globalmente más baja que la observada en los estudios de inducción, y la incidencia de infecciones y neoplasias fue similar. Únicamente reseñar por su interés que en este estudio hubo 3 casos de linfoma de células B, todos ellos en pacientes que estaban o habían estado en tratamiento con tiopurinas10. Por último, en los estudios observacionales, el porcentaje de acontecimientos adversos con el tratamiento con adalimumab fue el esperable y similar a lo observado con infliximab13-21.

 

¿ES ÚTIL EL TRATAMIENTO CON ADALIMUMAB EN LA RESERVORITIS REFRACTARIA?

Hasta el 60% de los pacientes con CU sometidos a colectomía total con reservorio ileoanal sufren reservoritis, y hasta el 25% de ellos presentan refractariedad al tratamiento médico convencional29. Barreiro-de Acosta et al presentaron una serie de 8 pacientes con proctitis refractaria al tratamiento convencional30; al año de tratamiento, se había evitado la ileostomía definitiva en la mitad de los pacientes, y de ellos 2 se encontraban en remisión. A pesar del número limitado de pacientes, los resultados de este estudio sugieren la posible utilidad del adalimumab en la reservoritis refractaria30.

 

¿PODRÍA SER ÚTIL LA MEDICIÓN DENIVELES DE ADALIMUMAB Y ANTICUERPOSCONTRA EL FÁRMACO PARA OPTIMIZAREL TRATAMIENTO EN LA CU?

La medición de los niveles de anti-TNF y de anticuerpos contra el fármaco se ha propuesto como una herramienta útil para optimizar el tratamiento en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal31. Seow et al. describieron por primera vez la importancia de los niveles de infliximab en la evolución en los pacientes con CU corticorrefractaria32. En este estudio, el porcentaje de colectomía en los pacientes con niveles indetectables de infliximab fue significativamente más alto que en los pacientes con niveles detectables (55% vs. 7%). En este mismo sentido, recientemente se han publicado los resultados de un subanálisis de los estudios ACT 1 y 2 en el que los autores observaron una concentración media de infliximab significativamente más alta en las semanas 8, 30 y 54 en los pacientes con remisión, respuesta clínica o cicatrización mucosa que en aquellos que no alcanzaron estos objetivos33. No obstante, se observó una gran heterogeneidad en las concentraciones de los distintos pacientes. Los autores concluyeron que la presencia de niveles de infliximab por encima de 40 μg/mL en la semana 8 y por encima de 3,7 μg/mL a lo largo del seguimiento eran factores predictores de buena evolución33.

Estos resultados han planteado la cuestión de si, en el caso de la CU, sería más eficaz la administración de una mayor dosis de inducción para conseguir la remisión en los pacientes con CU. Gibson et al. compararon la evolución de pacientes con CU corticorrefractaria tratados en un mismo centro desde 2005 hasta 201334. Hasta 2011, los pacientes recibieron tratamiento con infliximab 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 y, posteriormente, 5 mg/kg cada 8 semanas. A partir de esa fecha, todos los pacientes recibieron una pauta de inducción acelerada consistente en la administración de 3 dosis de infliximab 5 mg/kg en los primeros 24 días y, posteriormente, 5 mg/kg cada 8 semanas. Los autores observaron que el porcentaje de colectomías fue significativamente más bajo en los pacientes que recibieron la pauta acelerada que en aquellos tratados con la dosis estándar (6,7% vs. 40%, p=0,03).

La experiencia publicada con adalimumab es más escasa que con infliximab. En el estudio ULTRA 2, la concentración sérica media de adalimumab fue significativamente más alta en los pacientes en remisión en las semanas 8 y 52 que en aquéllos con actividad9. El 2,9% de los pacientes (7 de 245) desarrollaron anticuerpos contra adalimumab; todos ellos recibían este tratamiento en monoterapia. Estos hallazgos sugieren que también el tratamiento con adalimumab en la CU podría optimizarse mediante la administración concomitante de inmunosupresores e individualizarse en función de las concentraciones séricas del fármaco. No obstante, este no fue el objetivo principal del estudio y por ello los resultados deben interpretarse con cautela.

Por otro lado, Suzuki et al. evaluaron los niveles del fármaco en función de la remisión11. No se observaron diferencias en cuanto a la concentración de adalimumab en función de que los pacientes hubieran o no alcanzado la remisión en la semana 8. En la semana 52, los pacientes que se encontraban en remisión presentaban concentraciones más altas de adalimumab que aquéllos que no habían alcanzado la remisión. No obstante, debido a la gran heterogeneidad en las concentraciones de los distintos pacientes, se observó un amplio solapamiento entre los pacientes que alcanzaron la remisión y los que no11.

Recientemente, Roblin et al. evaluaron la correlación entre los niveles séricos de adalimumab y la presencia de cicatrización mucosa35. Incluyeron a 40 pacientes (18 con CU) y observaron que los niveles valle de adalimumab eran significativamente más altos en los pacientes con cicatrización mucosa. Así, la presencia de concentraciones de adalimumab superiores a 4,9 μg/mL fue predictor de remisión clínica y de cicatrización mucosa.

 

¿ES COSTE-EFICAZ EL TRATAMIENTOCON ADALIMUMAB EN LA CU?

Los biológicos son actualmente los principales responsables de los costes directos del tratamiento de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y, por tanto, el balance coste-efectividad de cada fármaco debe ser tenido en consideración. A pesar de que su coste es elevado, los anti-TNFa están indicados en pacientes refractarios a los tratamientos convencionales, pudiendo evitar eventuales hospitalizaciones por reactivación de la enfermedad. Es preciso tener en cuenta que los resultados de los estudios de coste-efectividad varían dependiendo de cada país y de cada sistema de salud. Además de la eficacia del tratamiento, existen otros muchos factores que influyen en este balance: los costes del tratamiento en cada país, los costes de las terapias alternativas, el punto de corte preestablecido para definir qué se considera “coste-eficaz”, etc.

Tsai et al. realizaron un análisis de coste-efectividad de los tratamientos anti-TNF en la CU basado en la estimación de costes del National Health Service of England and Wales en el año 2007 36. Considerando la respuesta como objetivo primario, el tratamiento con infliximab supone 0,753 años de vida ajustados por calidad (AVAC), con un incremento de coste por AVAC de 27.427 libras del infliximab en comparación con el tratamiento estándar. Considerando únicamente remisión, el tratamiento con infliximab supuso un incremento de 0,87 AVAC, con un aumento del coste de 19.696 libras en comparación con el tratamiento estándar. Los autores concluyeron que el tratamiento con infliximab es una opción coste-efectiva en los pacientes con CU moderada-grave36.

Sin embargo, en un reciente estudio realizado por Park et al., los autores se basaron en un modelo teórico de Markov con dos cohortes de pacientes de 21 años con CU grave en seguimiento hasta los 100 años o hasta el fallecimiento37. Se comparó la relación coste-efectividad de la proctocolectomía total con reservorio ileoanal con el tratamiento médico (incluyendo el infliximab). En este estudio, los autores estimaron que el coste del tratamiento médico de la CU grave a lo largo de la vida es del 236.370 dólares por paciente, mientras que el coste del tratamiento quirúrgico precoz es de 147.763 dólares por paciente. El incremento de AVAC con el tratamiento médico fue de 20,78 y el de la cirugía precoz de 20,72, con una proporción incremental de coste-efectividad de 1,5 millones por AVAC ganados. Por lo tanto, los autores concluyeron que la proctocolectomía total con reservorio ileoanal tras el diagnóstico de una CU grave reduce los costes asociados a la CU, proporcionando, al mismo tiempo, una calidad de vida comparable al tratamiento médico estándar. Sólo en los casos en los que el paciente mantenga una calidad de vida extremadamente mala tras la cirugía, el tratamiento médico habría sido el óptimo en el caso de la CU grave37.

Finalmente, la mayoría de los estudios de coste-efectividad están publicados únicamente en forma de resumen y, por cuestiones de espacio, no presentan información detallada sobre la metodología, las definiciones de efectividad o los objetivos clínicos o las estrategias en el caso de pérdida de eficacia. Únicamente la publicación completa de los estudios en revistas de alto impacto permitirá la comparación de los resultados y el análisis de cada escenario. Debido a la reciente aprobación de adalimumab y golimumab para la CU, no disponemos de estudios publicados que hayan evaluado específicamente su coste-efectividad en el tratamiento de la CU.

 

CONCLUSIONES

El adalimumab ha demostrado ser eficaz en la inducción y el mantenimiento de la remisión en los pacientes con CU moderada-grave, siendo la magnitud de su efecto probablemente mayor en la práctica clínica que en los ensayos clínicos. Debido a que ninguno de los anti-TNFa parece ser más eficaz que los demás en el tratamiento de la CU, la elección de uno u otro debe basarse en otros factores como la vía de administración o la preferencia del paciente. Sin embargo, el adalimumab, al igual que el golimumab, no ha sido evaluado en el caso de la CU grave corticorrefractaria, por lo que se desconoce su papel en esta situación clínica. Por otro lado, el tratamiento con adalimumab es seguro. pudiendo ser tolerado incluso en pacientes que han presentado acontecimientos adversos con el infliximab. La medición de los niveles de adalimumab podría ayudar a optimizar el tratamiento. No obstante, los datos sobre su utilidad en la CU son aún muy limitados. La relación coste-eficacia del tratamiento de la CU con anti-TNFa, incluido el adalimumab, es controvertida.

 

 

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