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Infliximab en la colitis ulcerosa grave córtico-refractaria: factores predictivos de suspensión por falta de respuesta y de colectomía (estudio ECIA).

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Luis Fernández-Salazar, Jesús Barrio, Fernando Muñoz, Concepción Muñoz, Ramón Pajares, Montserrat Rivero, Jesús Legido, Vanessa Prieto, Abdel Bouhmidi, Maite Herranz, Guillermo González Redondo, Nereida Fernández, Fernando Santos, Ramón Sánchez-Ocaña, Diana Joao, Investigadores de ACAD (Asociación Castellana de Aparato Digestivo).

Servicios de Aparato Digestivo de: Hospital Clínico Universitario. Valladolid. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid. Complejo Asistencial Universitario de León. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Hospital Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes. Madrid. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. Complejo Asistencial Universitario. Salamanca. Complejo Asistencial. Segovia. Hospital Santa Bárbara de Puertollano. Ciudad Real. Complejo Asistencial. Ávila

 

 

RESUMEN

El brote grave córtico-refractario de CU supone riesgo elevado de colectomía. La respuesta a IFX en esta situación varía en diferentes estudios. Objetivo: Determinar los factores predictivos de suspensión del IFX por falta de respuesta y de colectomía en pacientes con un brote grave córtico-refractario de CU. Material y métodos: Estudio retrospectivo y multicéntrico. Análisis de regresión logística binario para la suspensión de IFX por falta de respuesta y análisis de supervivencia de Cox para la variable colectomía. Comparación de curvas de Kaplan Meier para colectomía con test de Log-Rang y Tarone Ware. Resultados: El 49% de los pacientes seguían con IFX tras 23 (83) meses desde la inducción con IFX. El tratamiento con IFX tuvo una duración de 17 (R 78) meses. Suspensión de IFX por falta de respuesta en el 24%, por efectos adversos en el 18%, y por remisión prolongada y paso a monoterapia con INM en 9%. El análisis multivariante demostró que el tratamiento combinado IFX+INM fue la única variable predictora independiente y protectora de la suspensión de IFX por falta de respuesta. Tasa de colectomía 24%; el análisis multivariante demostró que la suspensión de IFX por falta de respuesta era la única variable predictora independiente de colectomía. La introducción del INM simultánea o posteriora la inducción con IFX se asoció a menos colectomías (p<0,001). Conclusiones: El tratamiento combinado evita la suspensión por falta de respuesta. El momento de la introducción del INM y la suspensión de IFX por falta de respuesta condicionan la colectomía.

PALABRAS CLAVE Colitis ulcerosa, infliximab, brote grave, colectomía

KEY WORDS Ulcerative colitis, infliximab, severe flare, colectomy

 

INTRODUCCIÓN

El brote grave y córtico-refractario de colitis ulcerosa (1) es una complicación grave que puede ser también la forma de debut de la enfermedad. Un brote grave con falta de respuesta a los córticoides sistémicos por vía intravenosa establece la indicación de inmunosupresores anti-calcineurínicos (ciclosporina o tacrolimus) o de infliximab (IFX) con el fin de evitar la colectomía. Hay estudios que comparan la eficacia y seguridad de ambos fármacos en esta indicación sin que la superioridad de uno u otro haya quedado establecida (2) si bien en pacientes no naive a inmunosupresores tiopurínicos (INM) es preferible IFX ya que constituirá el tratamiento de mantenimiento. La falta de respuesta al IFX o a la ciclosporina implica la colectomía si bien, en determinadas circunstancias, puede intentarse una tercera línea de tratamiento médico con IFX ante el fallo de la ciclosporina ocon ciclosporina si falla el primero(3). Es recomendable el seguimiento de las guías clínicas y recomendaciones (4-7) con el fin de reducir en lo posible la colectomía y las complicaciones.

 

OBJETIVOS

Determinar los factores predictores de suspensión del IFX por pérdida de respuesta y de colectomía en pacientes con CU a los que se indicó tratamiento con IFX por un brote grave córtico-resistente.

 

MÉTODOS

El presente trabajo forma parte del estudio ECIA (Estudio de Colitis e Infliximab de ACAD) cuyos resultados ya han sido publicados (8). En este estudio se recogieron de forma retrospectiva los datos clínicos de los 187 pacientes con CU tratados con IFX desde junio de 2003 hasta de mayo de 2014 en 10 hospitales españoles. De estos pacientes se han seleccionado los 45 en los que la indicación de IFX fue un brote grave córtico-resistente de CU. El comité de investigación y ética del Hospital Clínico Universitario de Valladolid autorizó la realización de este estudio. Las variables recogidas son relativas a la gravedad de la CU (necesidad de ingreso al diagnóstico, necesidad de corticoides sistémicos al diagnóstico, extensión E1, E2, E3 según la clasificación de Montreal)(9), a los tratamientos previos a IFX(INM, ciclosporina o tacrolimus, leucocitoaféresis), al propio tratamiento con IFX (tratamiento combinado IFX+INM, necesidad de intensificación),y relacionadas con la respuesta a IFX (respuesta a la inducción, efectos adversos). Se han recogido además el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de la CU a la inducción con IFX, desde la inducción hasta la suspensión de IFX, y desde la inducción con IFX hasta la colectomía o la fecha de obtención de datos. Se emplearon frecuencias absolutas y relativas, medianas y rangos para la descripción de los pacientes. Se analizaron las variables predictivas de la suspensión de IFX por falta de respuesta (no respuesta o pérdida de respuesta) mediante un análisis de regresión logística binario uni y mutivariante. Las variables independientes incluidas fueron: edad en el momento del diagnóstico, sexo, extensión, necesidad de corticoides sistémicos en el momento del diagnóstico, tratamiento con INM previo a IFX, empleo de ciclosporina o tacrolimus en algún momento de la evolución previo a IFX, empleo de ciclosporina o tacrolimus en el mismo brote en el que se empleó IFX, empleo de leucocitoaféresis en algún momento antes de IFX, el tiempo desde el diagnóstico hasta la inducción con IFX, el tratamiento combinado IFX+INM, el momento en el que se introduce el INM asociado a IFX (introducción de INM antes de la inducción con IFX versus introducción de INM en el momento de la inducción o posteriormente), intensificación en la inducción y en el mantenimiento, y la reintroducción de corticoides. Mediante un análisis de supervivencia de Cox uni y multivariante se analizaron tambiénlas siguientes variables como predictivas de colectomía: suspensión de IFX por no respuesta o pérdida de respuesta, la intensificación en el mantenimiento, la reintroducción de corticoides, el tratamiento de rescate con adalimumab o leucocitoaéresis, y la suspensión de IFX por afectos adversos. Se han calculado los OR y HR con intervalo de confianza del 95% de las distintas variables independientes. Las variables predictoras con p<0,1 en el análisis univariante se incluyeron en el multivariante. Además, las curvas de supervivencia de Kaplan Meier para la colectomía en función de si se introduce INM y cuando se introduce (antes de la inducción con IFX, o en el momento de la inducción o después) se han comparado con los test de Log-Rank y Tarone-Ware. Se ha considerado el valor de p<0,05 para la significación estadística.

 

RESULTADOS

Los 45 pacientes recibieron desde la inducción tratamiento con IFX durante un tiempo de 17 (R 78) meses. Las dosis de inducción fueron 5mg/Kg en semanas 0, 2 y 6, salvo en el 4% de los pacientes que recibieron 10mg/Kg en alguna de las infusiones o bien el tiempo entre éstas se acortó. El tiempo desde la inducción hasta la recogida de datos o la colectomía fue 23 (R 83) meses. La evolución y características generales de los pacientes se resumen en la Figura 1 y la Tabla 1. Veintidós (49%) pacientes seguían con IFX al final del seguimiento y el IFX se suspendió en 23 pacientes (51%). La suspensión de IFX por falta de respuesta se dió en 11 pacientes (6 por falta de respuesta a la inducción y 5 por pérdida secundaria de respuesta), el 24,4% del total de pacientes. La suspensión por efectos adversos ocurrió en 8 (4 infecciones graves, 2 reacciones infusionales inmediatas y 2 procesos dermatológicos: psoriasis y alopecia), el 18% de los pacientes. La suspensión de IFX por remisión prolongada y cambio a monoterapia con INM se dio en 4, el 9% de los pacientes. Diez pacientes recibieron corticoides (22,2%) y 6 recibieron tratamiento de rescate tras la suspensión de IFX por falta o pérdida de respuesta, 5 con adalimumab y 1 con leucocitoaféresis. La tasa de colectomía fue del 24%. Tres de los pacientes que recibieron corticoides y uno de los pacientes que recibió adalimumab como tratamiento de rescate requirieron finalmente la colectomía.

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Figura 1.- Diagrama de la evolución de los pacientesI

Factores predictores de la suspensión de IFX por no respuesta o pérdida de respuesta

En el análisis de regresión binario univariante se comprueba que edad (p 0,091, OR 0,953, IC: 0,900-1,008), uso de ciclosporina o tacrolimus en el mismo brote (p 0,046, OR 5,714, IC: 1,035-31,535), uso de leucocitoaféresis en cualquier momento de la evolución (p 0,072, OR 6,000, IC: 0,854-42,161) y el tratamiento combinado IFX+INM (p 0,003, OR 0,081, IC: 0,015-0,431) fueron variables predictoras de suspensión de IFX por falta de respuesta. El tratamiento combinado INM+IFX protegió frente a la suspensión de IFX. El análisis multivariante demostró que el tratamiento combinado fue la única variable predictora independiente (p 0,007, OR: 0,030, IC: 0,002- 0,378) (Tabla 2).

Factores predictores de colectomía

El análisis de Cox demostró que la suspensión de IFX por falta de respuesta (p 0,000, HR 17,403, IC: 3,525- 85,926) fue variable predictora de colectomía mientras que el tratamiento combinado INM+IFX (p 0,003, HR 0,132, IC: 0,035-0,447) y la introducción del INM (p 0,095, HR 0,13, IC: 0,00-2,150) en el momento de la inducción con IFX o después fueron variables protectoras. El análisis multivariante demuestra que la suspensión por falta de respuesta es la única variable predictora independiente de colectomía (p 0,014, HR 8,966, IC: 1,572- 51,135) (Tabla 3). Las curvas de Kaplan Meier muestran las diferentes supervivencias libres de colectomía de pacientes que no reciben INM, de los que lo reciben desde antes de la inducción con IFX y de los que lo reciben desde el momento de la inducción o con posterioridad (p<0,001) (Figura 2). El grupo de pacientes en monoterapia con IFX tuvo una tasa de colectomía de 55% (5/9). El grupo de pacientes que ya recibían INM en el momento de la inducción tuvo una tasa de colectomía de 45% (5/11). En el grupo de 20 pacientes que recibe el INM en el momento de la inducción o a posteriori hubo una sola colectomía (5%).

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DISCUSIÓN

Este es un trabajo derivado de un estudio más amplio elaborado a partir de la recogida de datos de todos los pacientes con CU tratados con IFX en 10 centros españoles a lo largo de casi 11 años. El número de pacientes en los que IFX se indicó por un brote grave córtico-refractario fue 45, un 24% del total. El tratamiento con IFX junto a la ciclosporina son las opciones médicas ante la falta de respuesta a los corticoides intravenosos. El brote grave córtico-refractario es por sí mismo un factor predictor de colectomía en la CU (1, 8, 10). La gravedad de los pacientes incluidos en nuestro estudio se refleja en que la CU era extensa en el 58%, habían requerido ingreso en el momento del diagnóstico en el 49%, el 93% ya había recibido corticoides intravenosos en brotes previos, y en el 80% de los pacientes los corticoides se mantuvieron en la pauta descendente habitual a lo largo de la inducción con IFX mientras que en el resto se redujo la dosis una vez lograda la remisión. Además el 53% de los pacientes ya recibía INM, el 27% había sido tratados previamente con anti-calcineurínicos (el 16% en el mismo brote), y el 11% con leucocitoaféresis. Nuestros datos demuestran una eficacia de IFX de casi el 60% si consideramos los pacientes en los que se mantuvola respuesta al tratamiento al final del seguimiento y aquellos pacientes en los que IFX se suspendió por remisión. Cerca del 20% de los pacientes presentó efectos adversos que obligó a suspender el tratamiento y en el 24% IFX es interrumpido por falta de respuesta.

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Las variables predictoras de la suspensión de IFX por falta de respuesta fueron: menor edad en el momento de recibir IFX, el empleo de inmunosupresores anticalcineurínicos antes de la inducción con IFX, el uso de leucocitoaféresis en cualquier momento de la evolución y, la monoterapia con IFX. Sólo la monoterapia con IFX fue variable predictora independiente de la suspensión de IFX por falta de respuesta. La menor edad en el momento del diagnóstico como factor de gravedad ya ha sido considerada en otros estudios (11). Igual que el uso previo de inmunosupresores anticalcineurínicos que se asocia a peoresevolución y respuesta a IFX (10, 12). No pensamos que el empleo de ciclosporoina, tacrolimus o de la leucocitoaféresis impliquen per se una peor respuesta a IFX pero sí que pensamos que el mayor beneficio de los antiTNF se obtiene cuando no se retrasa su indicación. En cuanto al empleo de INM; el uso previo de INM puede suponer peor respuesta a IFX en la CU (13, 14), y aunque no todos los autores han demostrado ventajas con el uso de INM combinado con IFX (12), el cotratamiento parece asociarse a menor inmunogenicidad (15), menor necesidad de corticoides, y a la curación mucosa (13, 16, 17). La colectomía en nuestros pacientes fue necesaria en el 24% de los pacientes a lo largo de 23 meses, tasa superior al 17% descrito por Ferrante en un trabajo que incluía 121 pacientes refractarios a corticoidesseguidos 33 meses, pacientes similares en cuanto a la frecuencia de tratamiento previo con INM pero con menor frecuencia de tratamiento con corticoides IV y sin estar ingresados, y por tanto de menor gravedad que los incluidos en nuestro trabajo (12). La tasa de colectomía y características de nuestros pacientes se asemejan más a los descritos en el trabajo de Monterubbianesi que incluía 113 pacientes que reciben inducción con tres dosis de IFX tras falta de respuesta a los corticoidesy comunica una tasa de colectomía del 21% a los 12 meses de la inducción (18). El 72% de estos pacientes tenía úlceras profundas en la endoscopia y el 34% había recibido previamente INM aunque ninguno recibió previamente anticalcineurínicos.

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Figura 2.- Curvas de Kaplan Meier de supervivencia sin colectomía en grupo de monoterapia con IFX y en función del momento de la introducción del INM. Log Rank p 0,001, Tarone Ware p<0,001.

Los factores predictores de colectomía en la colitis ulcerosa grave propuestos por otros autores han sido edad mayor a 50 años, retraso en el ingreso, retraso desde el fallo de corticoides a la inducción con IFX, hipoalbuminemia o anemia (19), la falta de respuesta a los corticoides o a la inducción con IFX,el valor de PCR (12, 18), el empleo de anticalcineurínicos previo al uso de IFX (10, 12), y la gravedad endoscópica (18). La suspensión del tratamiento con IFX por falta de respuesta fue la única variable predictora de colectomía en nuestro trabajo aunque el momento en el que se introducen los INM parece influir en la tasa de colectomía al comparar las curvas de Kaplan Meier. La introducción del INM simultánea o posterior a la inducción con IFX supone un posible doble efecto beneficioso explicable ya queimplica, por un lado, que el paciente es naive a INM, y por otro que recibe cotratamiento INM+IFX. En cuanto a los inmunosupresores anticalcineurínicos; ciclorporina e IFX tienen eficacia similar en el tratamiento del brote grave córtico-refractario de colitis ulcerosa (2) y aunque las guías ante la falta de respuesta a ciclosporina o IFX, en general, recomiendan la colectomía, en centros experimentados y en casos seleccionados, con cumplimiento estrictos de los plazos, se puede seguir un tratamiento secuencial pasando de ciclosporina o tacrolimus a IFX, o viceversa. Siete de los pacientes que estudiamos (16%) habían recibido ciclosporina o tacrolimus en el mismo brote en el que fueron después tratados con IFX. En ellos la tasa de colectomía fue del 28,6% frente al 24,3% sin diferencias estadísticamente significativas. Chaparro et al comunican una tasa de colectomía del 30% y de efectos adversos del 23% en una serie de 47 pacientes con un brote grave córtico-refractario tratado primero con ciclosporina y después con IFX (3). Y, en una revisión sistemática que incluye 314 pacientes la tasa de colectomía al año fue del 38%, y la de efectos adversos del 23%. Reconocemos limitaciones de nuestro trabajo. Es un trabajo basado en la práctica clínica en 10 centros diferentes con, probablemente, diferentes criterios, a la hora de clasificar un brote como córtico-resistente, y de tratarlo como tal, a pesar del seguimiento generalizado de las guías publicadas en nuestro país sobre el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal. Además se trata de un subanálisis de un trabajo más amplio. Es un trabajo retrospectivo con riesgo de sesgo de selección importante y no se han incluido variables de relevancia como son las relativas a la gravedad endoscópica o el valor de la PCR (12). Nos parece relevante demostrar como también en nuestra práctica clínica la asociación de INM reduce el riesgo desuspensión de IFX por falta de respuesta en los pacientes con brotes graves y córtico-resistentes de CU, y cómo ésta es el factor más determinante de colectomía.

 

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