Alternativas a la biopsia aleatoria en el diagnóstico y seguimiento del Esófago de Barrett

Introducción

El esófago de Barrett (EB) se define como la transformación del epitelio columnar del esófago a epitelio cilíndrico por influencia del ácido gástrico, lo que se conoce con el nombre de metaplasia intestinal (Figura 1). Es un hecho bien establecido la secuencia de progresión desde metaplasia intestinal a adenocarcinoma de esófago, pasando por los diferentes grados de displasia; de modo que los pacientes con EB tiene una probabilidad 40 veces superior a la de la población general de padecer adenocarcinoma de esófago.

Figura 1

Imagen endoscópica con luz blanca de alta definición de un paciente con esófago de Barrett (Praga C1M3).

El diagnóstico de EB se sospecha endoscópicamente y se confirma histológicamente. Para elaborar dicho diagnóstico es suficiente un examen endoscópico minucioso con luz blanca convencional, está demostrado que el uso de la mejor tecnología endoscópica disponible debe ser el criterio básico para el seguimiento y el desarrollo de estrategias de vigilancia en estos pacientes. Es crucial , por lo tanto, disponer de métodos diagnósticos y de seguimiento de alta especificidad y con alto VPN para poder detectar lo antes posible los pasos iniciales de progresión hacia adenocarcinoma (desde displasia de bajo a displasia de alto grado) y así poder ofrecer al paciente la alternativa terapéutica más eficaz.

La estrategia clásica establecida para la detección de dichas alteraciones es la adhesión al protocolo de Seattle[1] la cual exige la toma de biopsias en los 4 cuadrantes cada 1 o 2 cm. Sin embargo, esta estrategia permite evaluar tan sólo el 5% del total de la superficie del EB[2], además de ser un procedimiento laborioso con poca adherencia por parte de los endoscopistas[3]. El desarrollo en los últimos años de nuevas tecnologías, está poniendo en tela de juicio la validez de dicho protocolo y se están evaluando alternativas y/o complementos a la histología convencional para poder determinar en el momento y en vivo la mejor estrategia de tratamiento y seguimiento de forma individualizada.

En el siguiente artículo se revisan los avances tecnológicos para la detección de lesiones incipientes en el EB y se analizan su papel potencial en el algoritmo de diagnóstico y seguimiento.

Cromoendoscopia con colorantes en el EB

La cromoendoscopia con colorantes, es una técnica de imagen endoscópica basada en la difusión de un colorante sobre la superficie de la mucosa gastrointestinal con ayuda de un catéter spray o instilando la sustancia a través del canal de trabajo del endoscopio. Estas sustancias permiten o bien un mayor contraste de la superficie o una mejor visualización del patrón vascular. Existen tres tipos de colorantes en cromoendoscopia: reactivos, de contraste y absortivos.

El azul de metileno es un colorante vital con capacidad de ser absorbido por las células intestinales, por lo que a priori resulta útil para la detección de metaplasia intestinal en el seno del epitelio escamoso del esófago[4].

Previamente a la aplicación del azul de metileno, es necesario lavar la superficie mucosa con N-Acetil cisteína al 10%, para retirar los restos de moco que pudieran teñirse e interferir en la visualización del epitelio teñido. Tras la aplicación del azul de metileno se debe esperar entre 2-4 minutos y posteriormente aclarar los restos de colorante que queden en la superficie.

Una vez teñida la metaplasia intestinal, cuando esta muestra una tinción irregular sugiere la existencia de displasia. Los estudios iniciales realizados con esta técnica demostraron su mayor capacidad para la detección de metaplasia intestinal en comparación con las biopsias aleatorias, pero no su superioridad en la detección de displasia[5]-[7]. Por lo que en una primera instancia, el uso de azul de metileno proporciona mayor capacidad para el diagnóstico de EB, lo cual resulta de vital importancia para diferenciar una línea Z irregular de un EB corto.

Posteriormente, se publicaron estudios que abogaban por la superioridad[8] y la no superioridad de la cromoendoscopia con azul de metileno para la detección de displasia[9]. Esta controversia quedó zanjada con la publicación de un metaanálisis que recoge 9 estudios donde se demostró como la cromoendoscopia con azul de metileno era sólo comparable a la biopsia aleatoria en la detección de metaplasia intestinal pero no superior en la detección de displasia[10].

El índigo carmín es otro de los agentes utilizados para la evaluación del EB con cromoendoscopia. Se trata de un colorante de contraste que no se absorbe en el epitelio, si no que se deposita en el mismo favoreciendo la visualización de la superficie del epitelio[11]. La utilidad del índigo carmín en el diagnóstico de displasia en el EB ha venido sujeta al uso de endoscopia de alta definición[12]. De hecho, ha demostrado de forma prospectiva ser equiparable a la cromoendoscopia virtual con NBI en la detección de displasia[13]. Utilizando índigo carmín e implementando la calidad de la imagen con endoscopia de magnificación se han conseguido definir 3 patrones mucosos: patrón estriado, patrón redondeado y patrón distorsionado/irregular, presentando este último una sensibilidad del 83 al 100 % para la detección de displasia de alto grado[14], [15].

El tercer agente utilizado en la cromoendoscopia con colorantes es el ácido acético. El ácido acético no es estrictamente un colorante ya que es transparente, sin embargo, su aplicación sobre la superficie mucosa en una concentración de entre el 1 y el 3 %, aclara «el tejido con congestión vascular y acentúa las vellosidades de la mucosa así como el pit pattern al entrar en contacto con los capilares del estroma. El aclaramiento se pierde en las zonas con displasia más rápidamente que en las áreas circundantes, ayudando al endoscopista en la diferenciación entre los dos tejidos»[16].

Al igual que ocurriera con el índigo carmín, la combinación de la endoscopia de magnificación con ácido acético ha demostrado optimizar la visualización de patrones mucosos en el EB, describiéndose 4 patrones diferentes: redondeado (tipo I), reticular (tipo II), velloso (tipo III), estriado (tipo IV)[17]. Posteriormente, se ha demostrado la utilidad de estos patrones en la detección de metaplasia y displasia presentando un adecuado grado de acuerdo interobservador (k=0.57) e intraobservador (k=0.70)[18]. En un estudio prospectivo realizado sobre 119 pacientes (190 procedimientos), se demostró una excelente correlación (r=0.99), entre la predicción de neoplasia llevada a cabo con cromoendoscopia con ácido acético y el resultado histológico. La técnica presentaba una sensibilidad del 95% y una especificidad del 80% para la detección de neoplasia[19]. Al comparar la estrategia de biopsias aleatorias en los 4 cuadrantes con biopsia dirigida con cromoendoscopia con ácido acético, esta última ha demostrado incrementar en 15 veces la capacidad de detección de neoplasia disminuyendo significativamente el número de biopsias necesarias[20].

Como conclusión podemos decir que la cromoendoscopia con colorantes, a excepción del ácido acético presenta una utilidad limitada en el diagnóstico de displasia en el EB. La aplicación de los colorantes como la interpretación de las imágenes es un proceso operador dependiente, lo que hace que su uso en la práctica clínica habitual sea limitado.

Cromoendoscopia óptica y virtual

Al igual que la cromoendoscopia con colorantes, la cromoendoscopia óptica y virtual pretenden mejorar la visualización de la superficie mucosa, pero en este caso sin la necesidad de instilar colorantes sino con el procesamiento de la imagen de luz blanca. En el caso de la cromoendoscopia óptica, este procesamiento se produce antes de que la luz se refleje en el tejido, seleccionando las longitudes de onda con máxima absorción por parte de la hemoglobina (415-540 nm), con resultado de una mejor visualización del patrón vascular. Estos sistemas de imagen son el Narrow Band Imaging (NBI, Olympus, Tokyo, Japan) y el Blue Laser Imaging (BLI, Fujifilm, Tokyo, Japan)[21]. Por otro lado, en la cromoendoscopia virtual se lleva a cabo un procesamiento de la imagen mediante un software tras ser reflejada por el tejido, ejemplo de ello son el sistema I-scan (Pentax, Tokyo, Japan) y el Fuji Intelligent Chromo Endoscopy (FICE, Fujifilm, Tokyo, Japan).

La mayor parte de los estudios en EB están realizados con cromoendoscopia óptica con NBI, permitiendo con este sistema de imagen la descripción de diferentes patrones vasculares y mucosos capaces de diferencias áreas de metaplasia intestinal y áreas con displasia de alto grado con una sensibilidad del 94% y un valor predictivo negativo del 98%[22].

Son 3 los estudios randomizados que han analizado la precisión de NBI para el diagnóstico de displasia de alto grado. En el primero de ellos, NBI se comparó con índigo carmín, demostrando como ambas técnicas de cromoendoscopia fueron equivalentes en la detección de displasia de alto grado, con una sensibilidad en torno al 90%. Si bien es cierto, estos buenos resultados pueden atribuirse al uso de endoscopia de alta definición en ambos brazos del estudio[13].

Sin embargo, si queda demostrada la superioridad en la detección de displasia de alto grado de NBI con respecto a la endoscopia de luz blanca con resolución estándar, como pone de manifiesto los resultados obtenidos por Wolfsen y cols. donde NBI presentó una precisión diagnóstica superior con un menor número de biopsias[23]; aunque se debe tener en cuenta que las exploraciones con NBI fueron realizadas por endoscopistas expertos en cromoendoscopia a diferencia de las endoscopias con resolución estándar que se llevaron a cabo por endoscopista no expertos. Este hecho puede suponer un sesgo que debemos contemplar a la hora de interpretar estos resultados[24]. Un tercer estudio comparó la endoscopia HD-WL con biopsias aleatorias, frente a NBI con biopsias dirigidas. Ambas estrategias resultaron equivalentes en cuanto a su precisión diagnóstica, pero NBI resultó ser una estrategia más eficiente ya que redujo el número de biopsias necesarias para llevar a cabo el diagnóstico[25].

Finalmente, un meta análisis reciente, llevado a cabo sobre 7 estudios pone de manifiesto que NBI es una herramienta útil para el diagnóstico de metaplasia intestinal y displasia en el EB, con una sensibilidad del 91% y una especificidad del 95%[26].

La tecnología i-Scan (Pentax®) proporciona, al igual que NBI (Olympus®) y FICE (Fuji®), una valoración más detallada de la mucosa esofágica mediante luz blanca de alta definición (HD) y cromoendoscopia virtual digital. Está basada en el post-procesamiento del reflejo de la luz blanca sobre ella mediante la aplicación de filtros digitales activados por el simple acto de accionar un botón en el endoscopio[27]. Existe poca literatura publicada hasta la fecha en referencia a esta tecnología a diferencia del NBI, pero en los últimos años han sido publicados algunos trabajos cuyos objetivos principales han sido valorar la eficacia y seguridad de la misma para la detección de displasia (bajo y alto grado) sobre la mucosa de Barrett y su comparación respecto a estrategias clásicas como la toma de biopsias aleatorias (protocolo de Seattle)[28] y las guiadas con cromoendoscopia convencional realizada con instilación de ácido acético29. En el primero de estos trabajos se incluyeron un total de 54 pacientes (75.9% hombres con 63 años de edad media) recién diagnosticados de EB (criterios de Praga C0M1-C10M11); a los que se les realizó exploración con luz blanca basal y posteriormente se evaluó la mucosa con I-scan (en sus tres modos) tras irrigación con ácido acético al 3%. Tras tomar biopsias dirigidas ante la detección de alteraciones mucosas (depresión, hiperemia, micronódulos, superficie vellosa), se realizaron biopsias de forma aleatorizadas (biopsias en cada cuadrante cada 1 cm). Las muestras fueron evaluadas por dos patólogos expertos.

El grado de acuerdo inter-observador para la detección de displasia de bajo en las preparaciones histopatológicas para la displasia de bajo grado fue baja (K=0.45). La tasa de detección de la misma en biopsias dirigidas (detección de alteraciones mucosas con cromoendoscopia) fue del 9.2% frente al 31.4% de las aleatorias en la valoración de uno de los patólogos. Tras la evaluación de estos resultados, los autores concluyen que la toma de biopsias de forma aleatoria cada cm debe realizarse en todos los pacientes con el apoyo de la cromoendoscopia tanto digital como con ácido acético para identificar alteraciones de la mucosa. En el segundo de los trabajos publicados, se realizó un estudio comparativo randomizado donde se incluyeron un total de 95 pacientes (63 hombres con 58.2 años de edad media) que fueron aleatorizados a toma de biopsias esofágicas del epitelio de Barrett mediante cromoendoscopia digital con i-Scan (mediante los tres algoritmos de procesamiento de la luz) y cromoendoscopia con ácido acético al 1,5%. Posteriormente a todos ellos se les realizaron biopsias aleatorias de los cuadrantes por cada 1 cm según el protocolo clásico habitual.

Se obtuvo una tasa de detección de epitelio de Barrett similar en ambas estrategias (ácido acético vs i-Scan de 57% vs 66; p=0.075). La concordancia interobservador en ambas estrategias fue alta (k=0.70 y k=0.92 respectivamente). Los autores concluyen que ambas estrategias tienen similar eficiencia pero son precisos nuevos estudios para su confirmación.

Por lo publicado hasta la fecha, no está bien definido el papel de la cromoendoscopia digital mediante i-Scan ni en el diagnóstico del EB y su displasia ni en su posterior vigilancia (Figura 2).

Figura 2

Distorsión de la arquitectura glandular en un área nodular de EB valorado con endoscopia de luz blanca y alta definición (A). La alteración morfológica se observa más claramente con I-scan-3 (B).El paciente fue sometido a una resección mucosa endoscópica con el diagnostico histológico de displasia de alto grado.

En resumen, La toma de biopsias no debe basarse únicamente en la dirigida a la detección de lesiones mucosas mediante cromoendoscopia (digital o no) sino que ésta debe complementar a las aleatorizadas según protocolos clínicos actuales. Un aspecto importante a tener en cuenta es la relativa escasa disponibilidad de estos equipos endoscópicos en todas las unidades de endoscopia de hospitales de diferentes niveles.

Autoflorescence Imaging (AFI)

AFI es una técnica que permite mapear amplias áreas de EB en busca de focos de displasia. El principio en el que se basa la técnica es en la detección de moléculas fluoróforas que se encuentran en el interior de las mitocondrias de las células epiteliales del esófago. Dichas moléculas son la nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) and flavin adenine dinucleotide (FAD). Cuando estas moléculas se excitan con luz de longitudes de onda corta son capaces de emitir fluorescencia comprobándose como epitelios neoplásicos y no neoplásicos presentan espectros fluoroscópicos diferentes[30], ya que tanto NADH como FAD se incrementan en epitelios con displasia[31]. Por otro lado, esta técnica carece de la administración de contrastes endógeno[32], lo cual facilita su uso en pacientes. Los estudios observacionales preliminares, mostraban resultados esperanzadores acerca del incremento en la precisión diagnóstica para la detección de displasia en comparación con la técnica de biopsias aleatorias[33]. Sin embargo, estudios aleatorizados han demostrado la escasa utilidad de la técnica frente a la endoscopia convencional, con tasas de sensibilidad del 69% y PPV del 13%[34].

La combinación de AFI con otros sistemas de imagen como NBI ha demostrado ser una alternativa para la reducción de la tasa de falsos positivo que se obtenía con la aplicación de AFI de forma aislada (del 40% al 10%), con tasas de sensibilidad del 100% para la detección de displasia con la aplicación conjunta de ambas técnicas[35]. A la vista de estos resultados se ha estudiado la combinación de AFI, NBI y endoscopia HD-WL dando lugar al Endoscopic trimodal imaging (ETMI) system, cuyos resultados fueron decepcionantes ya que aunque demostraron necesitar menor número de biopsias que la estrategia de biopsias aleatorias, su capacidad de detección de displasia no demostró ser superior a la de la endoscopia estándar. Nuevamente el uso de NBI supuso una reducción de la tasa de falsos positivos del 26%[36]. Así pues, como se demuestra en un reciente estudio prospectivo, AFI incluso siendo combinada con NBI o endoscopia HD-WL presenta una limitada precisión diagnóstica para la detección de displasia, lo que hace que su utilidad en la práctica clínica sea cuestionable[37]. En un intento de mejorar la precisión diagnóstica de AFI, esta se ha combinado con el uso de biomarcadores relacionados con la presencia de displasia (p53, Ciclina A, p16) mejorando la tasa de sensibilidad y especificidad para detección de displasia (100% y 85% respectivamente) y reduciendo en más de 4 veces el número de biopsias[38], si bien es cierto, que aunque esperanzadores, estos resultados deben ser confirmados en estudios posteriores.

Endomicroscopia laser confocal

La endomicroscopia laser confocal (ELC) es un sistema de imagen emergente que permite la visualización de la mucosa del tracto gastrointestinal «in vivo» y en tiempo real durante la realización de la endoscopia. Para llevar a cabo esta técnica se requiere la administración intravenosa de fluoresceina (3-5 mL al 10%), para posteriormente aplicar un haz azul de laser argón y detección la reflexión de de as áreas fluorescentes de la mucosa. Esta técnica consigue un aumento de imagen de 1000x lo cual permite realizar biopsia óptica. Ha demostrado ser una técnica segura, a pesar de la necesidad de administrar fluoresceina intravenosa, sobre más de 2000 pacientes[39].

Esta técnica se puede llevar a cabo mediante 2 dispositivos: mediante una sonda que se introduce a través del canal de trabajo del endoscopio (prove- ELC;pELC) o bien un dispositivo que tiene integrado el sistema de ECL en el endoscopio (integrate-ELC; iELC). El primero, pECL se combina con HD-WL, pero a pesar de ello su calidad de imagen es inferior a la obtenida con iELC, presentando este sistema también la ventaja de disponer del canal de trabajo para la introducción de fórceps. Sin embargo con iELC la maniobrabilidad de la punta del endoscopio se ve sensiblemente mermada[40].

Si nos centramos en su utilidad como técnica diagnóstica en el EB, la ECL presentó una alta tasa de sensibilidad y especificidad en torno al 90%[41], [42], con una alta tasa de acuerdo interobservador para la detección de displasia (k=0.72), viéndose incrementadas estas cifras a mayor experiencia del endoscopista[39]. En 2011, expertos en ECL establecieron la clasificación de Miami donde se recogieron las características diferenciales entre EB sin displasia, Displasia de alto grado y adenocarcinoma[43]. Un estudio multicéntrico llevado a cabo sobre 101 pacientes con EB en el que se comparaba la precisión diagnóstica de ELC, NBI y HD-WL, demostró como la combinación de ELC y HDWL fue más precisa que HD-WL de forma aislada[44]. Un reciente estudio multicéntrico sobre 192 pacientes comparó las estrategias de ELC+HD-WL+TB frente a HD-WL+RB. La primera opción presentó una capacidad diagnóstica de displasia de alto grado/carcinoma significativamente superior a la segunda (34% vs. 7%; p<0.001), incrementando la sensibilidad en la detección de neoplasia con respecto a la HD-WL del 40 al 96%. Un dato interesante de este estudio, es que en el 65% de los pacientes la ELC podría haber evitado la toma de biopsias. Sin embargo una limitación importante para la extrapolación de los resultados de este estudio a la práctica clínica, reside en que las exploraciones fueron realizadas en centros terciarios por endoscopistas expertos en ELC[45]. Otra de las limitaciones de esta técnica es la escasa superficie de mucosa que es capaz de analizar, lo cual puede llevar a error a la hora de tomar biopsias dirigidas. Esta circunstancia se puso de manifiesto en un estudio donde en 2 de 39 pacientes con displasia de alto grado, ECL + biopsias dirigidas fueron incapaces de detectar la lesión, siendo diagnosticado mediante biopsias randomizadas[46], [47].

Endocitoscopia

La endocitoscopia (EC) es una técnica que permite mediante una sonda que se introduce en el canal de trabajo, la captura de imágenes histológicas in vivo al igual que la ELC. Su utilidad en EB ha sido escasamente evaluada, tan sólo existe un estudio realizado sobre modelos in-vivo donde EC presentó una escasa precisión diagnóstica, siendo imposible valorar el 49% de las áreas previamente marcadas con magnificación[48]. Sin embargo recientemente se ha publicado un estudio en modelos exvivo analizando una clasificación histológica con este sistema de imagen que presenta unos resultados muy prometedores en las tasas de sensibilidad y especificidad, con cifras excelentes en el grado de acuerdo interobservador[49].

Conclusiones

Existe suficiente evidencia científica para poder afirmar que el estándar en la evaluación endoscópica del EB debe realizarse con endoscopia de alta definición combinada con el uso de cromoendoscopia (convencional o virtual). Tras la detección de lesiones sospechosas, el siguiente paso, en cuyo desarrollo nos encontramos inmersos, sería poder disponer de técnicas de imagen que fueran capaces de confirmar el diagnóstico de neoplasia sin necesidad de evidencia histológica, permitiendo el diagnóstico en tiempo real y toma de decisiones terapéuticas durante la realización de la endoscopia. Es también crucial el desarrollo de plataformas endoscópicas multimodales que permitan la detección y el tratamiento de las lesiones detectadas. Sin embargo aún queda camino por andar. Deben optimizarse y definirse las prestaciones de las técnicas ópticas emergentes, adecuar el coste para poder contar con dichas técnicas en la práctica clínica habitual y determinar si dichas técnicas deben estar disponibles en cualquier unidad de endoscopia, o, si bien, deben centralizarse en unidades de referencia para optimizar su manejo.