Tasas de erradicación de Helicobacter pylori con terapia cuádruple concomitante y con terapia triple optimizada en el área sanitaria de Toledo: ensayo clínico aleatorizado.

Introducción

La infección por Helicobacter pylori (H. pylori) es una causa frecuente de dispepsia, úlcera gastroduodenal, atrofia gástrica y cáncer gástrico[1]. El tratamiento usado clásicamente en España ha sido la terapia triple clásica, la cual consiste en la combinación de un inhibidor de la bomba de protones (IBP), junto con claritromicina y amoxicilina[2], [3]. No obstante, la eficacia de la terapia triple clásica ha descendido en los últimos años por debajo del 80%, que es el umbral que se ha considerado aceptable hasta la fecha[4], [5]. Este descenso en la eficacia de las terapias basadas en claritromicina se relaciona fundamentalmente con el incremento en la tasa de resistencias de H. pylori a dicho antibiótico[6]-[8]. En el Complejo Hospitalario de Toledo, se han llevado a cabo estudios sobre la eficacia de la erradicación de H. pylori con la terapia triple clásica, obteniendo de forma progresiva tasas cercanas e inclusos inferiores al 80%[9]-[11], por debajo de la cual los resultados se consideran inaceptables; más aún hoy en día, en el que se considera efectivo un tratamiento que sea capaz de erradicar la infección en un porcentaje superior al 90% de los pacientes[12], [13].

Las guías de consenso sobre la infección por H. pylori publicadas antes de 2016 sugerían como tratamiento de primera línea frente a H. pylori la terapia cuádruple concomitante con claritromicina, amoxicilina, metronidazol, y un inhibidor de la bomba de protones (IBP), durante al menos 10 días[14], [15]. Con esta pauta, se han logrado tasas de erradicación por intención de tratar (ITT) cercanas al 90%[16]-[20]. Esas mismas guías sugerían que la terapia triple clásica sería aceptable en áreas donde la efectividad fuera superior al 80%[14], [15], recomendando para ello una optimización del tratamiento con pautas largas (10-14 días) y con doble dosis de IBP.

El propósito de nuestro estudio es doble: 1) determinar cuál es la eficacia de la terapia cuádruple concomitante y 2) evaluar si una optimización de la triple terapia podría obtener resultados aceptables o si debe ser definitivamente desestimada en el área sanitaria de Toledo.

Material y métodos

Erradicación de H. Pylori

Los pacientes fueron asignados a recibir uno de los dos tratamientos del estudio usando una lista de números aleatorios creada por un programa informático (QuickCalcs, GraphPad Software, San Diego USA). Se emplearon dos tratamientos de erradicación: 1) terapia cuádruple concomitante (OCAM10): omeprazol (20 mg/12 h), claritromicina (500 mg/12 h), amoxicilina (1 g/12 h) y metronidazol (500 mg/12 h) durante 10 días; 2) optimización de la triple terapia (OCA10): omeprazol (40 mg/12 h), claritromicina (500 mg/12 h) y amoxicilina (1 g/12 h) durante 10 días.

Durante el estudio se excluyeron 25 pacientes por diversas causas, que aparecen reflejadas en la figura 1. En los 215 pacientes que completaron el protocolo, la erradicación se evaluó en 196 casos con un test de antígeno en heces. En 19 pacientes en los que se había realizado una gastroscopia de control, el diagnóstico se hizo o bien por test de Ureasa (n=11), bien por examen histológico de biopsias gástricas (n=6), o bien por ambos métodos (n=2). Los motivos por los que se solicitó una gastroscopia en vez de un test no invasivo como control tras el tratamiento erradicador tuvieron que ver con la necesidad que había en algunos pacientes de tomar biopsias (control de úlceras gástricas, AF de cáncer gástrico, déficit de Vitamina B12 o sospecha de enfermedad celíaca). En todos los casos los test post-erradicación se realizaron al menos un mes después de finalizar el tratamiento y a todos los pacientes se les indicó que suspendieran los IBPs las dos semanas anteriores al test. Durante la evaluación del paciente en una consulta posterior al test de control de erradicación se registraron la adherencia y los efectos adversos del tratamiento recibido.

Figura 1

Diagrama de flujo que muestra los pacientes excluidos el estudio durante el reclutamiento y los pacientes excluidos tras la aleatorización por no completar el tratamiento o por no acudir al test de control post-tratamiento.

Resultados

Se incluyeron 240 pacientes (125 mujeres; mediana de edad: 50 años; rango: 18-88 años). 116 pacientes recibieron tratamiento con OCAM10 y 124 recibieron tratamiento con OCA10. Las características demográficas de los pacientes incluidos en los dos grupos de tratamiento aparecen reflejadas en la tabla 1. No se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguna de las características estudiadas (antecedente de cáncer gástrico, procedencia extranjera, consumo de tabaco o alcohol, consumo de AINEs o prevalencia de úlcera péptica), incluso después de ajustar por edad y sexo.

La tasa de erradicación por protocolo obtenida con OCAM10 fue superior a la obtenida con OCA10 (98/106 = 92,5 vs. 85/109 = 77,9%; p=0,0037) (Figura 2), siendo la diferencia entre ambos tratamientos de un 14,47% (IC95%: 5,2-23,7%). La tasa de erradicación por ITT obtenida con OCAM10 también fue superior a la obtenida con OCA10 (98/116 = 84,5 vs. 85/124 = 68,5%; p=0,004) (Figura 2), siendo la diferencia entre ambos tratamientos de un 15,93% (IC95%: 5,5-26,4%). En cuanto al número necesario para tratar, la diferencia a favor del tratamiento OCAM10 fue de 7 (IC95%: 4,2-19,2) en el análisis por protocolo y de 7 (IC95%: 3,8-18,4) en el análisis por ITT. Al analizar el subgrupo de pacientes en que se había realizado gastroscopia (n=154) se observó que la tasa de erradicación de H. pylori era significativamente mayor en los 22 pacientes ulcerosos que en los 132 pacientes no ulcerosos, tanto en el análisis por protocolo (100 vs. 83,5%; p=0,043) como en el análisis por ITT (95,5 vs. 72,7%; p=0,027).

Figura 2

Tasas de erradicación en 116 pacientes tratados con terapia cuádruple concomitante (OCAM 10) y en 124 pacientes tratados con optimización de la triple terapia (OCA10).

En relación a los efectos adversos de los tratamientos de erradicación, se disponía de datos en 102 de 116 pacientes (87,9%) del grupo OCAM 10 y en 113 de 124 pacientes (91,1%) del grupo OCA10. En el resto de los casos no se había registrado la presencia o ausencia de efectos adversos durante la consulta de revisión. La incidencia de efectos adversos fue del 25,5% (26 de 102) en el grupo OCAM10 y del 16,8% (19 de 113) en el grupo OCA10. La frecuencia de efectos adversos con el tratamiento OCAM10 no fue significativamente superior a los del tratamiento OCA10, siendo la diarrea el efecto secundario predominante en ambos grupos de tratamiento (Tabla 2).

Discusión

Este estudio sugiere que en el área sanitaria de Toledo (Castilla La Mancha) la terapia cuádruple concomitante durante 10 días (OCAM10) consigue tasas de erradicación de H. pylori superiores al 90% en el análisis por protocolo y al 80% en el análisis por ITT. Las tasas de erradicación obtenidas con la terapia OCAM10 superan en más de un 14% a las obtenidas con la terapia OCA10 en ambos tipos de análisis. En este estudio se vuelve a demostrar una baja eficacia de la terapia triple a pesar de optimizarla con dosis altas de IBPs. En el presente estudio, en el análisis por ITT la terapia OCA10 optimizada obtuvo tasas de erradicación muy por debajo del 80% que es el umbral mínimo que se consideraba aceptable hasta hace poco tiempo[4].

La terapia OCAM10 es uno de los tratamientos de erradicación de primera línea recomendado por las guías de consenso actuales[12], [13]. Hay varios estudios en los que la pauta cuádruple concomitante obtiene tasas de erradicación cercanas al 90% en el análisis por ITT[16]-[20]. Sin embargo, la tasa de erradicación en el análisis por ITT que obtuvimos en nuestro estudio fue del 84,5%, resultados que están por debajo por debajo del objetivo actual[12], [13].

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, hemos utilizado la pauta OCAM10, siguiendo las guías vigentes cuando se inició el estudio[14], [15], es decir, se emplearon 10 días de tratamiento en lugar de los 14 que se recomiendan actualmente. En segundo lugar, el estudio se realizó sin disponer de datos sobre la prevalencia de resistencias de H. pylori a antibióticos en nuestro área sanitaria y sin haber realizado un estudio de resistencias de forma paralela. Otra limitación del estudio es que no se excluyó a pacientes con comorbilidades importantes, lo cual explica la pérdida de dos pacientes que fallecieron durante el estudio por causas no relacionadas con la infección por H. pylori (un paciente falleció por patología oncológica y otro por shock cardiogénico). Finalmente, una última limitación de este estudio es el uso de un test monoclonal para la detección de antígeno de H. pylori en heces, en vez del test de aliento C13 Urea, que es el recomendado por la conferencia de consenso española[14]. Hay algún estudio que muestra que los test monoclonales de antígeno de H. pylori en heces infravaloran ligeramente la tasa de curación de la infección[22]. Por tanto, el efecto de usar como prueba de erradicación el test monoclonal de antígeno en heces sería obtener tasas de erradicación levemente inferiores a las que se habrían obtenido si se hubiera usado el test de aliento C13 Urea.

En conclusión, los resultados obtenidos en nuestro estudio indican que en el área sanitaria de Toledo la terapia de primera línea con OCAM10 presenta tasas de erradicación superiores a la terapia OCA10. En segundo lugar, la optimización de la triple terapia ha dejado de ser una alternativa válida como tratamiento de primera línea en nuestro área sanitaria. Por último, dado que la tasa de erradicación obtenida con OCAM10 en el análisis por ITT está por debajo de los objetivos terapéuticos recomendados, sería importante aumentar la duración del tratamiento concomitante a 14 días tal como proponen las últimas conferencias de consenso o estudiar las tasas de erradicación que se obtienen con terapias diferentes a la cuádruple concomitante.

Agradecimientos

Agradecemos al Dr. Rafael Cuena Boy, Jefe de la Unidad de Metodología de la Investigación del Hospital Virgen de la Salud de Toledo, por su ayuda en el análisis estadístico de nuestro estudio. Agradecemos a los Médicos de Atención Primaria de los Centros de Salud de Buenavista y de Santa María Benquerencia, pertenecientes al área sanitaria de Toledo, su colaboración en la inclusión de pacientes para nuestro estudio.