CORRESPONDENCIA
Héctor Miguel Marcos Prieto
Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
Paseo San Vicente, 50-180. 37007 Salamanca.
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Introducción
La colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) es un grupo heterogéneo de trastornos con herencia autosómica recesiva que se caracteriza por la secreción defectuosa de ácidos biliares o de otros componentes de la bilis secundaria a alteraciones en las proteínas transportadoras de los mismos[1]. Se han identificado alteraciones en el funcionamiento de tres transportadores de membrana dependientes de ATP distintos, cada uno de ellos asociados a la mutación de un gen concreto, dando lugar a los tres subtipos de CIFP. Por lo tanto las manifestaciones clínicas incluyen colestasis de inicio temprano, ictericia, prurito, colangitis o pancreatitis y la gravedad dependerá del grado de déficit de la proteína transportadora, pudiendo llegar hasta la cirrosis y enfermedad terminal hepática antes de la edad adulta en la mayoría de los casos. La CIFP representa el 10-15% de los casos de colestasis neonatal y el 10-15% de los trasplantes hepáticos en niños[2], [3].
CIFP1 y CIFP2 suelen aparecer en los primeros meses de vida. El tipo más frecuente y grave en la infancia es la CIFP2 que está causada por mutaciones en el gen ABCB11 (cromosoma 2q24), encargado de sintetizar la proteína sister P-glycoprotein (SPGP), una ATPasa transportadora de sales biliares desde el hepatocito al canalículo biliar. Los lactantes afectados tienen un curso rápido y grave, con elevaciones importantes de los ácidos biliares séricos y prurito intratable, a veces coagulopatía debido a malabsorción de vitamina K. A pesar de la colestasis grave, las concentraciones de gamma glutamil transpeptidasa (GGT) son paradójicamente normales. Existen descritos colangiocarcinomas y hepatocarcinomas el primer año de vida y también recurrencia tras el trasplante[4]. La CIFP1 o enfermedad de Byler, algo menos frecuente y algo menos grave, es debida a la mutación en el gen ATP8B1 (cromosoma 18q21), responsable de sintetizar la proteína FIC1 (otra ATPasa de la membrana canalicular de colangiocitos y hepatocitos que se encarga de la translocación de los fosfolípidos ácidos a la luz de los ductos biliares). Las concentraciones de GGT en suero también son normales[5].
La CIFP3 suele aparecer más tarde, en la infancia, adolescencia o incluso en la edad adulta. Es debida a mutaciones en el gen ABCB4 (cromosoma 7q21), responsable de la síntesis de la proteína multidrug resistance 3 p-glycoprotein (MDR-3) de la membrana canalicular del hepatocito[6] que actúa como bomba dependiente de ATP liberando a los conductillos biliares fosfatidilcolina (transloca fosfatidilcolina de la membrana lipídica interna del canalículo biliar a la externa) y ésta permite formar junto con el colesterol y los ácidos biliares micelas mixtas. Si la fosfatidilcolina no se transloca, los ácidos biliares dañan la membrana canalicular, causando la destrucción progresiva de los pequeños ductos biliares[7], [8]. De forma característica, la CIFP3 asocia una marcada elevación de la GGT sérica, lo que la distingue de la CIFP1 y CIFP2[9]. En el caso que presentamos a continuación se describe un caso de CIFP3 en un varón joven cuya forma de presentación fueron pancreatitis agudas recurrentes, queriendo resaltar que ésta es una forma atípica de presentación con muy pocos casos similares comunicados en nuestro país[10].
Caso clínico
Se trata de un varón de 36 años sin antecedentes personales de interés, sin hábitos tóxicos y sin tratamiento farmacológico habitual. Había presentado un ingreso en Aparato Digestivo hacía nueve meses por pancreatitis aguda alitiásica con colecciones peripancreáticas en resolución y sin objetivarse una causa concreta. En los siguientes nueve meses acude al Servicio de Urgencias hasta en cuatro ocasiones por dolor abdominal en mesogastrio e hipocondrio derecho con alteraciones analíticas de colestasis disociada (GGT: 310 U/L; FA: 153 U/L; Bilirrubina total: 1,09 mg/dL; AST: 48 U/L; ALT: 86 U/L; amilasa, lipasa y triglicéridos séricos normales) sin otras alteraciones por lo que se pauta analgesia y se le da el alta hospitalaria. En esta última ocasión ingresa de nuevo con cuadro de dolor abdominal en epigastrio e hipocondrio derecho. En la analítica destaca hiperamilasemia de 416 U/L y persistencia de colestasis disociada con GGT: 372 U/L; FA: 135 U/L; Bilirrubina total: 0,89 mg/dL; AST: 19 U/L; ALT: 18 U/L). Los parámetros del hemograma, coagulación, reactantes de fase aguda, perfil tiroideo y férrico no mostraban alteraciones excepto triglicéridos 610 mg/dL. Autoinmunidad normal incluyendo IgG4. Virus hepatotropos negativos. Se realizaron ecografía abdominal, TAC abdominal, colangioRMN y ecoendoscopia sin apreciar hallazgos significativos, sin coletitiasis, coledocolitiasis ni dilatación de vía biliar. En esta ocasión fue entendido como pancreatitis aguda leve por hipertrigliceridemia, pero sin embargo este dato no se confirmó en ninguna otra analítica posterior ni previa y por este motivo finalmente la hipertrigliceridemia fue interpretada como un hallazgo incidental y puntual por falta de ayuno.
En este momento, reinterrogando al paciente, explica que su madre, que falleció joven en un accidente, había padecido algún tipo de patología biliar que no sabía precisar y al que tampoco le había dado importancia. Por este motivo y dada la sospecha de antecedentes familiares se solicita estudio genético. Se realiza un estudio molecular para el análisis de pequeñas deleciones/inserciones y mutaciones puntuales en la región codificante y los sitios de splicing del gen ABCB4. Se realiza amplificación mediante PCR de los exones así como de las regiones intrónicas flanqueantes de este gen, detectándose en heterocigosis un cambio de una adenina (A) por una guanina (G) (c.523A>G) que a nivel de la proteína produce, presumiblemente, el cambio del aminoácido treonina de la posición 175 por una alanina (p.Thr175Ala). Este cambio ya ha sido descrito previamente en la literatura como una mutación asociada a CIFP en adultos[11]. Por lo tanto se puede concluir que el paciente es portador heterocigoto del cambio patogénico c.523A>G en el gen ABCB4 compatible con el diagnóstico de CIFP3.
En ese momento se inició tratamiento con ácido ursodesoxicólico (UDCA) 12 mg/Kg/día, con normalización de los parámetros analíticos y actualmente (un año de seguimiento tras el diagnóstico) sin presentar nuevos episodios de dolor abdominal. De momento, no se han realizado estudios genéticos en familiares de primer grado.
Discusión
Cada vez es más frecuente atender a pacientes jóvenes con dolor abdominal y parámetros analíticos de colestasis y en algunas ocasiones tras realizar despistaje de enfermedad infecciosa, metabólica, autoinmune y exámenes radiológicos no se objetiva una causa concluyente. En este artículo se presenta el caso de un paciente de 36 años que presentó cuadros de pancreatitis aguda de repetición en relación con déficit parcial de la proteína MDR-3. Se han descrito más de 60 mutaciones distintas del gen ABCB4[12], presentándose tanto en homocigosis como heterocigosis, y desembocando en proteínas truncadas (nonsense mutation) o en proteínas subdesarrolladas o disfuncionales (missense mutation) que determinarán la gravedad del déficit[1]. Se ha relacionado este déficit con los siguientes síndromes: colestasis progresiva familiar tipo 3, low-phospholipid-associated cholelithiasis (LPAC), colestasis gestacional intrahepática, colestasis neonatal transitoria, hepatopatía inducida por fármacos, así como fibrosis y cirrosis en el adulto[13]. Además del ya mencionado aumento de la toxicidad de la bilis sobre los colangiocitos, el déficit de MDR-3 produce una bilis más litogénica, lo que provoca un aumento de la incidencia de cálculos, tanto a nivel de la vesícula como en la vía biliar intra y extrahepática[14]. En este sentido, además de la característica colestasis con elevación de la GGT en suero, la formación de cálculos puede provocar cólicos biliares de repetición con o sin coledocolitiasis y menos frecuentemente pancreatitis agudas recidivantes. En concreto, en el caso clínico presentado destaca la ausencia de litiasis biliar en las pruebas de imagen realizadas, por lo que el aumento de la densidad de la bilis o posibles microlitiasis no detectadas en dichas pruebas podrían ser los responsables y justificar los cólicos biliares y las pancreatitis de repetición.
Se hace hincapié en esta entidad emergente en la literatura en los últimos años con pocos casos descritos con esta forma de presentación concreta[10]. Es importante valorar esta posibilidad etiológica en pacientes jóvenes que presentan cólicos biliares de repetición una vez descartadas las causas más frecuentes, insistiendo durante la anamnesis en los posibles antecedentes familiares.
Son varios los motivos por los que debemos tener presente esta entidad. En primer lugar porque aproximadamente una tercera parte de los pacientes adultos con colestasis inexplicada tienen una mutación en un alelo del gen ABCB4[15]. Segundo, porque existen test genéticos que permiten confirmar el diagnóstico, evitando pruebas complementarias invasivas innecesarias con los riesgos asociados que conllevan. En tercer lugar por ser una enfermedad con un alto índice de respuesta a UDCA[1], un fármaco económico, bien tolerado y con escasos efectos secundarios. En cuarto lugar, porque pueden presentarse complicaciones graves en su evolución, en forma de cólicos biliares complicados, pancreatitis agudas recurrentes, cirrosis biliar o enfermedad hepática colestásica fibrosante en adultos con o sin síntomas biliares que se podrían prevenir con el tratamiento adecuado[13], [15], [16]. Y finalmente, porque dado su carácter genético, es posible el despistaje en familiares de primer y segundo grado que presenten clínica compatible[12].