Manuel Barreiro-de Acosta y Daniel de la Iglesia

Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago.

Correspondencia:

Manuel Barreiro-de Acosta
Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Servicio de Aparato Digestivo

Hospital Clínico Universitario de Santiago

manubarreiro@hotmail.com

 

INTRODUCCIÓN

El término precoz está siendo empleado con frecuencia cuando se discuten las distintas estrategias de tratamiento en la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin duda ha sido en la enfermedad de Crohn (EC) donde se ha demostrado una mayor evidencia. Los sub-análisis de los estudios pivotales tanto con infliximab (IFX) como con adalimumab (ADA) en EC mostraron no solo que eran fármacos eficaces, sino que también fueron capaces de modificar aspectos importantes para los pacientes como son el hecho de disminuir hospitalizaciones y cirugías (1,2). Además los datos que provenían de estudios posteriores demostraron que la introducción precoz de las terapias biológicas era mucho más efectiva que el uso de estos fármacos en formas más evolucionadas de la enfermedad (3-5). Sin embargo este concepto que parece claro, en colitis ulcerosa (CU) resulta mucho más controvertido.

 

¿POR QUÉ SE HAN EMPLEADO LOS BIOLÓGICOS MÁS TARDE EN LA COLITIS QUE EN EL CROHN?

Son muchas las razones que han influido en que unos fármacos que ha demostrado una eficacia tan alta para la EC hayan tardado tanto en emplearse en la CU, con la consecuencia de que en un principio se reservaron para los casos más graves y hasta hace poco tiempo no se ha valorado la introducción precoz.

La primera razón por la que se ha retrasado su introducción es que a pesar de que en líneas generales en ambas enfermedades se produce un desequilibrio entre las citoquinas proinflamatorias y las anti-inflamatorias, clásicamente a la CU se la consideraba desde el punto de vista inmunológico una enfermedad tipo Th2 (mayor rol de IL-10 e IL-5 y menor de TNF-a e IL-12) (6), en contraste con la EC, enfermedad claramente definida como tipo Th1 en la que TNF-a desempeña un papel predominante. Estos datos hicieron replantearse la potencial eficacia de los agentes anti-TNF-a en la CU; sin embargo otros estudios posteriores han demostrado que TNF-a puede tener un papel en la etiopatogenia de la CU, justificando el empleo de las terapias anti-TNF-a en esta patología (7).

La segunda razón es que cuando las terapias biológicas se introdujeron en la EC supuso una verdadera revolución, pues no existía una alternativa terapéutica, salvo la cirugía, para este tipo de pacientes, mientras que en la CU grave refractaria a corticoesteroides existía un tratamiento: la ciclosporina (CsA) que se utilizaba con regularidad en la práctica clínica. Sin embargo, a pesar de que la CsA estaba y continúa estando en el arsenal terapéutico habitual del manejo de estos pacientes, la evidencia científica que la apoya es escasa pero contundente. Existe solamente un estudio prospectivo, aleatorio y controlado con placebo en CU grave refractaria a corticoides (8), en el que únicamente se incluyeron 20 pacientes (no se consideró ético seguir tras los resultados preliminares) en el que se observó una respuesta inicial (remisión clínica) con CsA del 80% frente al 0% con placebo.

La tercera razón por la que se ha retrasado fue que, a pesar que en las primeras series abiertas de pacientes con CU corticorresistente tratados con IFX los resultados eran esperanzadores, el primer ensayo clínico multicéntrico doble ciego controlado con placebo realizado (9) que tenía planeada la inclusión de 60 pacientes, se cerró prematuramente por el lento reclutamiento, a pesar de la tendencia a mejor respuesta en los tratados con IFX (respuesta en el 50% de los pacientes tratados con fármaco y 0% en los tratados con placebo). Las dudas sobre la eficacia de IFX en la CU no se difuminaron tras la publicación del primer ensayo clínico randomizado que comparaba IFX (5 mg/kg en las semanas 0 y 2) con placebo en pacientes con CU moderada-grave corticoresistente (10). En este estudio multicéntrico realizado en 43 pacientes no se encontraron diferencias entre pacientes tratados con fármaco y los tratados con placebo en cuanto a la eficacia clínica y endoscópica en la semana 6, ni en cuanto a la mejoría de la calidad de vida medida a través de dos escalas. Probablemente algunas limitaciones del estudio como el hecho de ser solamente dos dosis, una evaluación muy temprana de los pacientes, la gran heterogeneidad de la definición de corticorresistencia y la exclusión de los pacientes muy graves, pudo influir en la relativamente alta respuesta a placebo (30% de remisión endoscópica) y ayudar a justificar estos resultados.

 

¿POR QUÉ NO SE PLANTEÓ EN UN PRINCIPIO TRATAMIENTO PRECOZ EN LA CU?

Una de las causas por las que no se planteó la utilización precoz de estos fármacos fue que los primeros estudios publicados se realizaron en pacientes graves corticorresistentes, aunque con el tiempo, como veremos, los biológicos cada vez se han empleado con más frecuencia en situaciones de no tan extrema gravedad. Los datos en las colitis graves proceden del estudio multicéntrico controlado, randomizado y doble ciego realizado en países escandinavos, que comparaba IFX con placebo, ha sido el que ha aportado una mayor evidencia hacia el empleo de IFX en CU refractaria a esteroides (11). En este estudio se incluyeron 45 pacientes con CU moderada-grave con fracaso a tratamiento esteroideo. Los pacientes recibieron aleatoriamente una única dosis de IFX (4 ó 5 mg/kg) o placebo, fueron posteriormente seguidos durante tres meses siendo el objetivo principal del estudio la proporción de pacientes colectomizados o fallecidos en ese período de tiempo. Un 67% de los pacientes tratados con placebo fueron colectomizados en comparación con el 29% de los tratados con IFX (p=0,017). Con estos resultados, los autores concluyen que IFX es efectivo y bien tolerado en los pacientes con CU grave, aunque resaltan un dato que apoyará indirectamente el empleo más temprano de estos fármacos, como fue el hecho de que IFX tenía menor eficacia en las CU más fulminantes.

 

ESTUDIOS PIVOTALES

Indirectamente los resultados de los estudios pivotales tanto con IFX, ADA y Golimumab (GLM) nos han demostrado que los fármacos anti-TNF pueden ser eficaces en las colitis moderadas (12-14) , si bien es cierto que resulta difícil estratificar los pacientes, pues mientras que en algún ensayo se incluían desde colitis moderadas-graves hasta pacientes refractarios a mesalazinas, lo que resultó común era el hecho de que todos los pacientes de los ensayos eran pacientes ambulatorios no hospitalizados y se excluían los pacientes más graves. En estos ensayos, con independencia de la polémica por las bajas tasas de remisión, se alcanzaron diferencias significativas entre los fármacos y placebo, por lo que se concluye que los 3 fármacos son eficaces en la colitis moderada grave no hospitalizada.

Por otra parte en los estudios post-hoc de los ensayos pivotales con IFX y ADA se demostró la eficacia de estos fármacos en aspectos sumamente importantes para los pacientes, como son el hecho de disminuir la hospitalizaciones, disminuir las tasas de colectomía y sobre todo mejorar la calidad de vida de los pacientes (15-17). Estos aspectos merecen una reflexión, dado que si en EC estos mismos datos impulsaron a que autores de prestigio interpretasen que todos estos hallazgos podría cambiar la historia natural de la enfermedad y que podría ser beneficioso el tratamiento precoz en la EC. ¿Por qué no aplicar estos mismos parámetros en la CU para un cambio en la historia natural y justificar la terapia precoz?

 

SERIES DE PACIENTES NO HOSPITALIZADOS

No solo los datos de los estudios pivotales aportan argumentos sobre los pacientes no hospitalizados, la publicación de series abiertas de tratamiento de CU tanto con IFX como con ADA, supuso una mayor información sobre la eficacia de estas terapias en la vida real. Una constante común de estas series ha sido que las tasas de remisión y respuesta han sido muy superiores a las de los ensayos clínicos controlados. Sin duda la principal causa de estos resultados es que la gran mayoría de los pacientes tratados eran ambulatorios, no hospitalizados y por lo tanto esto significaba que eran tratados de una manera más precoz. Probablemente el estudio que nos aporta una mayor información es el estudio prospectivo canadiense que trató a 53 pacientes naive con CU no hospitalizada tanto con IFX (n=28) como con ADA (n=25) indistintamente. En este estudio se obtuvieron unas tasas de respuesta inicial superiores al 75% con ambos fármacos y unas tasas de respuesta mantenida superiores al 70% también con ambos. Tras un análisis detallado del estudio la causa de tales tasas de respuesta puede deberse a que la gran mayoría de los pacientes tenían una CU moderada y ninguno estaba ingresado en el momento de iniciar el tratamiento, por lo tanto se puede considerar como un tratamiento relativamente precoz (18).

El grupo de Leuven nos aporta interesantes datos en 121 pacientes con CU tratados con IFX, se trata de en su gran mayoría de no corticorrefractarios, por lo que podemos interpretar que son de tratamiento más precoz; en los que se obtuvieron unas tasas de respuesta mantenida en el 67% de los mismos, de nuevo cifras superiores a las de los ensayos clínicos. Aunque es difícil de valorar aisladamente este dato, la media de tiempo desde el diagnóstico al tratamiento era inferior a 6 años, por lo que podemos considerar que, si bien no se trataron precozmente, tampoco era una cohorte con una evolución tan larga como en otros estudios (19). Con ADA existen menos series abiertas y, salvo la canadiense, la gran mayoría de los estudios incluyen pacientes previamente tratados con IFX, por lo que no se les puede considerar precoces. A pesar de ello, en una serie italiana con 80 pacientes, la gran mayoría no naive, se alcanzaron tasas de remisión clínica al año superiores al 40% (20).

Con todos estos datos parece claro que el tratamiento en pacientes no hospitalizados y por lo tanto más precozmente es una estrategia más eficaz que esperar a que los pacientes con CU estén más graves. Sin embargo, el único estudio que dentro de un mismo centro ha comparado la eficacia de IFX entre el paciente moderado y el paciente grave es un estudio canadiense que incluyó 115 pacientes, de los cuales 73 pertenecían al grupo con enfermedad moderada no hospitalizados, mientras que los otros 42 eran pacientes con CU grave y hospitalizados (21). En la semana 54 las tasas de respuesta fueron del 60% en los no hospitalizados y del 29% en los hospitalizados (p=0,003), mientras que las tasas de remisión fueron del 45% en los no hospitalizados comparado con el 19% de los hospitalizados (p=0,009).

 

CORTICODEPENDENCIA

La corticodependencia no es una situación extraña en la colitis ulcerosa, esta situación puede afectar a casi el 30% de los pacientes que inician tratamiento con esteroides. Según las guías clínicas los fármacos de elección en estas situaciones son los inmunosupresores tiopurínicos (22), sin embargo más del 40% de los pacientes no son capaces de retirar los corticoides con estos fármacos, y hasta en otro 15% tienen que abandonar el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos. Por todo ello, las terapias biológicas parecen ser una alternativa razonable en este tipo de pacientes, que podríamos indirectamente considerarlos como un subgrupo de pacientes relativamente precoces, puesto que normalmente no ingresan y el riesgo de colectomía es más limitado.

A pesar de que su utilización en la práctica clínica no es infrecuente, existen muy pocos estudios que evalúen la eficacia de estos fármacos en la CU corticodependiente. En muestro grupo hemos publicado un estudio abierto prospectivo en el que se evaluó la eficacia clínica y endoscópica de IFX en 17 pacientes con CU corticodependientes, todos ellos refractarios o intolerantes a azatioprina (23). Los resultados a dos años mostraron una remisión clínica y endoscópica superior al 50%, con una alta concordancia entre ambos hallazgos. Por otra parte también se observó que casi el 20% de los pacientes que habían perdido respuesta volvían a alcanzar la remisión tras intensificar el tratamiento (Figura 1). En otro estudio italiano posterior, pero con un mayor número de pacientes tratados con IFX (n=126) tras una alta tasa de respuesta inicial (76%), de los respondedores el 64% continuaban a largo plazo en remisión sin esteroides, siendo los resultados bastante similares a los previamente descritos (24). En la corticodependencia, con ADA existe el mismo problema previamente descrito en las series de pacientes no hospitalizados con CU moderada, que es que en la mayoría de los estudios un número elevado de pacientes no son naive y por lo tanto no son tan precoces. Sin embargo en este subgrupo de pacientes se aportan datos interesantes de eficacia. En el estudio multicéntrico italiano con 40 CU corticodependientes tratadas con ADA, el 60% fue capaz de retirar los esteroides (20) y, en un reciente estudio realizado en nuestro medio en dos hospitales de referencia, en 37 pacientes con CU corticodependiente, el 40% alcanzó la remisión sin esteroides (Figura 2). Además también se comprobó un descenso significativo de los reactantes en fase aguda como son la calprotectina y la proteína C reactiva (25).

 

POBLACIÓN PEDIÁTRICA

Sin duda la población pediátrica puede considerarse una población de la que se pueden extraer conclusiones con respecto al tratamiento precoz. De nuevo, la mayoría de los datos provienen de la EC, donde sin duda las terapias biológicas han demostrado una eficacia superior a los adultos y se sitúan cada vez más precozmente en los algoritmos de tratamiento. Sin embargo, en la CU pediátrica parece que se está siguiendo el mismo patrón que ocurrió con los adultos y la introducción no parece ser tan precoz y reservarse para casos más graves. Con IFX en un estudio en 52 pacientes pediátricos con CU las tasas de respuesta fueron elevadas en la inducción, pero al año y a los 2 años, a pesar de que se evitaron múltiples colectomías, las tasas de remisión fueron inferiores a las publicadas con EC (26). La experiencia con ADA en edad pediátrica es menor, sin embargo se han referido algunos abstracts a congresos con unas tasas de remisión superiores al 50%, siendo estos datos muy positivos al ser sobre poblaciones refractarias a múltiples tratamientos (27).

 

Figura 1.- Porcentaje de pacientes corticodependientes con remisión clínica y endoscópica en la semana 104.

Figura 2.- Porcentajes de remisión sin esteroides en pacientes con CU corticodependientes tratados con adalimumab.

PREDICTORES DE RESPUESTA

De nuevo los datos que tenemos en CU sobre un aspecto tan importante para los clínicos, y que tanto se ha discutido en la EC, como es conocer potenciales predictores de mejor respuesta a las terapias biológicas, son muy limitados (28). Sin embargo, con respecto al tratamiento precoz, existen algunas publicaciones que parecen apoyar el mismo. De nuevo, datos del grupo de Leuven sobre los 100 primeros pacientes tratados con IFX, muestran que tras analizar potenciales predictores de respuesta, se observó que los pacientes más jóvenes tenían una respuesta más rápida y parecía ser más efectiva la terapia (29). Pero por otra parte, en un sub-análisis de los estudios ACT, se observaron unas mayores tasas de colectomía entre los pacientes con menos de 3 años de duración de la enfermedad (17), por lo que pensamos que se necesitan más estudios sobre este tema para evaluar el papel de los años de duración de la enfermedad en la predicción de la respuesta a las terapias biológicas en los pacientes con CU.

 

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Recientemente han aparecido publicaciones que nos han hecho reflexionar sobre los aspectos crónicos y la mayor gravedad de la CU. Hasta ahora, como ha quedado perfectamente reflejado en la revisión de los estudios que hemos realizado, existía el pensamiento de que la CU era una entidad menos grave y con una menor carga de cronicidad. Sin embargo en la CU la progresión de la enfermedad puede adoptar y manifestarse de varias formas. Las CU pueden extenderse proximalmente, y la mayor afectación va a traer acarreada una mayor gravedad y una mayor necesidad de tratamiento (30). Existen otros aspectos característicos de progresión de la CU como son la formación de estenosis, pseudopólipos y fibrosis en puentes, dismotilidad y la disfunción anorectal que son muy difícilmente medibles pero que van a condicionar, sobre todo estos últimos, la calidad de vida de los pacientes con CU (31).

Con respecto a la calidad de vida, existe el pensamiento de que en general la mayoría de los pacientes con CU están en remisión y que tienen una buena calidad de vida, pero disponemos de datos recientes que nos muestran que la calidad de vida y toda su morbilidad psicológica es tan importante en la CU como en la EC, independientemente de que los pacientes se encuentren en actividad o en remisión (32). Además a través de encuestas poblacionales se ha demostrado que los pacientes se sienten peor de lo que los médicos que los tratamos en la consulta pensamos (33).

Un último aspecto que parece condicionar el carácter más benigno de la CU era el hecho de que mientras que para la EC se busca una remisión más completa no solo clínica, sino también endoscópica, parece que para la CU hay un mayor conformismo con la curación mucosa. De hecho, todos los estudios pivotales se “conforman” con una definición de curación mucosa como Mayo-0 ó Mayo-1 endoscópico (12-14), pero en nuestro grupo hemos observado que los pacientes con un Mayo-1 endoscópico tienen unas tasas de recidiva a los 6 meses muy superiores a aquellos con Mayo-0 (34).

Todos estos datos nos pueden hacer reflexionar sobre la necesidad de no esperar tanto en el tratamiento de la CU, y ver que es necesario en ocasiones ser más precoz para evitar consecuencias irreversibles o para lograr la restauración total de la calidad de vida y de la mucosa de nuestros pacientes

 

CONCLUSIONES

Las terapias biológicas son unos fármacos eficaces en el tratamiento de la CU. La principal incógnita es evaluar qué lugar ocupan en la terapéutica de esta enfermedad. Además de para las situaciones de brote grave corticorrefractario, se deben emplear en brotes moderados no hospitalizados y en la CU corticodependiente, pues los datos de los estudios no sólo avalan dicha posibilidad, sino que muestran las mejores tasas de respuesta y remisión en estos dos subgrupos de pacientes. Por último, al igual que ha ocurrido con la EC, probablemente en el futuro próximo deba valorarse el empleo precoz de las terapias biológicas en determinados casos de CU (serán necesarios estudios de factores predictivos) para intentar prevenir complicaciones posteriores. Lo que parece claro a día de hoy es que debemos saber que en la CU tan importante como el término precoz, es el término “no demasiado tarde”.

 

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María Chaparro y Javier P. Gisbert.

Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS-IP).
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

Correspondencia:

María Chaparro, MD.

Americio 17, portal E 2ºC.

28021 Madrid. Spain.

Tel.: 34-913093911; Fax: 34-914022299

E-mail: mariachs2005@gmail.com

 

RESUMEN

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que afecta al colon. El adalimumab ha demostrado ser eficaz en la inducción y el mantenimiento de la remisión en los pacientes con CU moderada-grave, siendo la magnitud de su efecto probablemente mayor en la práctica clínica que lo descrito en los ensayos clínicos. Además, el tratamiento con este fármaco permite disminuir la tasa de hospitalizaciones en los pacientes con CU moderada-grave. Ninguno de los anti-TNFa parece ser más eficaz que los otros en el tratamiento de la CU, por lo que la elección de uno u otro debe basarse en otros factores, como la vía de administración o la preferencia del paciente. Sin embargo, adalimumab, al igual que el golimumab, no ha sido evaluado en el caso de la CU grave corticorrefractaria, por lo que se desconoce su papel en esta situación clínica. Por otro lado, el tratamiento con adalimumab es seguro, pudiendo ser tolerado incluso por los pacientes que presentaron acontecimientos adversos con infliximab. La medición de los niveles de adalimumab podría ayudar a optimizar el tratamiento. No obstante, los datos sobre su utilidad en la CU son aún muy limitados. La relación coste-eficacia del tratamiento de la CU con anti-TNFa, incluido el adalimumab, es controvertida.

Abreviaturas: CU, colitis ulcerosa; anti-TNFa, fármacos contra el factor de necrosis tumoral a; AVAC, años de vida ajustados por calidad.

Palabras clave: Colitis ulcerosa, biológicos, adalimumab, infliximab, golimumab, anti-TNFa.

 

INTRODUCCIÓN

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que afecta al colon. Aunque su etiología es desconocida, se ha sugerido que podría tener un origen multifactorial, consecuencia de la acción de factores ambientales que originarían la activación crónica del sistema inmune en individuos genéticamente predispuestos. Desde el punto de vista clínico, la CU se caracteriza por la aparición de brotes de inflamación intercalados con periodos de remisión 1.

En la actualidad no existe un tratamiento médico curativo para la CU. Tradicionalmente, se había propuesto la colectomía total como un tratamiento teóricamente curativo al extirpar el colon se evitaría la aparición de nuevo brotes de inflamación. Sin embargo, la morbimortalidad que se asocia a este procedimiento hace que en la actualidad el tratamiento quirúrgico quede reservado para aquellos pacientes que presenten refractariedad o intolerancia al tratamiento médico o bien complicaciones graves como el megacolon tóxico, displasia o carcinoma colorrectal 2.

Por tanto, el tratamiento médico es la piedra angular del manejo de la CU y su objetivo es controlar la inflamación para que los pacientes puedan llevar una vida normal. La elección del fármaco depende de la extensión de la enfermedad, de la gravedad del brote y de los tratamientos previos 1. Los aminosalicilatos son el tratamiento de primera línea en la CU leve-moderada. En el caso de que el paciente no responda a estos fármacos y en el caso de brotes moderados-graves, los esteroides continúan siendo el tratamiento de primera elección. En los casos en los que no haya respuesta a los corticoides o que los inmunosupresores sean insuficientes para mantener la remisión, estarían indicados los fármacos contra el factor de necrosis tumoral a (anti-TNFa) 1.

El TNFa es una citocina proinflamatoria que tiene un papel destacado en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal 3; aunque inicialmente el papel del TNFa no estaba tan establecido como en la enfermedad de Crohn, se ha descrito que esta citocina también se encuentra en concentraciones elevadas en el suero, la mucosa de colon y en las heces de los pacientes con CU 4-6. Además, el infliximab, que es un anticuerpo monoclonal contra el TNFa, ha demostrado su eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión en pacientes con CU 7.

El adalimumab es una inmunoglobulina recombinante humana IgG1 que se une específicamente al TNFa, tanto soluble como de membrana, y bloquea su interacción con las subunidades p55 y p75 de los receptores transmembrana del TNFa. Es el primer anticuerpo anti-TNFa monoclonal enteramente humano y fue aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide por la Food and Drug Administration en 2002 y por la European Medicines Agency en 2003. En abril de 2012 se aprobó en Europa para el tratamiento de pacientes con CU de moderada a grave con una respuesta inadecuada a los tratamientos convencionales.

En el presente artículo revisaremos críticamente la evidencia sobre la eficacia del adalimumab en el tratamiento de la CU, su efecto en la prevención de la colectomía, la importancia de los niveles séricos del fármaco en la respuesta al tratamiento, así como algunos datos sobre la eficiencia de este fármaco.

 

EFICACIA DEL ADALIMUMAB ENEL TRATAMIENTO DE LA CU: LA EVIDENCIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Los estudios clave que han evaluado la eficacia del adalimumab en la CU son los ULTRA 1 y 2 (Tabla I) 8-9. El estudio ULTRA 1 es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo 8 que consta de una primera fase de 8 semanas en la que se evaluó la respuesta a la inducción y, posteriormente, un seguimiento de 52 semanas. El estudio ULTRA 2 tiene un diseño similar, con una fase de inducción y, posteriormente, otra de mantenimiento durante 52 semanas 9. La diferencia entre estos estudios estriba en que la fase de mantenimiento fue abierta (todos los pacientes recibieron adalimumab) en el ULTRA 1 y ciega (aleatorizada y controlada con placebo) en el ULTRA 2.

El estudio ULTRA 1 incluyó a pacientes con CU de moderada a grave sin respuesta al tratamiento con corticoides e inmunosupresores que fueron asignados mediante aleatorización a 3 ramas de tratamiento: adalimumab 160/80 mg (160 mg en la semana 0, 80 en la semana 2 y 40 en las semanas 4 y 6), adalimumab 80/40 mg (80 mg en la semana 0 y 40 en las semanas 2, 4 y 6) y placebo. El porcentaje de pacientes que alcanzó la remisión en la semana 8 (objetivo primario) fue significativamente mayor en el grupo que recibió la dosis más alta de adalimumab (160/80 mg) que en el grupo placebo (18,5 frente a 9,2%, p=0,031), pero la eficacia resultó similar en el grupo que recibió la dosis de 80/40 mg respecto al placebo (10 frente a 9,2% p=ns).

 

Eficacia del adalimumab en la colitis ulcerosa: resultados de los ensayos clínicos.

TABLA I

En el estudio ULTRA 2, a diferencia del ULTRA 1, el 40% de los pacientes había estado expuesto previamente a infliximab. En este caso se excluyó la rama de tratamiento con la dosis baja de adalimumab, por lo que los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con adalimumab 160/80 mg en las semanas 0 y 2 y, posteriormente, 40 mg cada 2 semanas o placebo durante 52 semanas. El porcentaje de pacientes que alcanzó la remisión en la semana 8 (objetivo primario) fue estadísticamente superior en el grupo tratado con adalimumab que en el que recibió placebo (16,5 frente a 9,3%, p=0,019); estas diferencias también se mantuvieron en la semana 52 (objetivo primario) entre el grupo tratado con adalimumab y el tratado con placebo (17,3 frente a 8,5%, p=0,004).

Las tasas de remisión alcanzadas con adalimumab fueron significativamente más altas en los pacientes naïve a los anti-TNFa que en los que habían recibido previamente tratamiento con estos fármacos. En este sentido, en los pacientes naïve a los anti-TNFa el porcentaje que logró la remisión en la semana 8 entre los tratados con adalimumab y los que recibieron placebo fue del 21,3 frente al 11%, respectivamente, y en la semana 52 del 22 frente al 12,4%, respectivamente. En el grupo en el que había fracasado previamente al tratamiento anti-TNFa, el porcentaje que alcanzó la remisión en la semana 8 fue similar en el grupo tratado con adalimumab y con placebo (9,2 frente al 6,9%, p=0,5); únicamente se observaron diferencias en el tratamiento de mantenimiento con este fármaco (10,2 frente al 3%, p=0,03). Adalimumab resultó más eficaz que el placebo en alcanzar los objetivos secundarios (respuesta y cicatrización mucosa) en el grupo de pacientes que no habían estado expuestos previamente a anti-TNFa; sin embargo, no hubo diferencias entre el grupo tratado con adalimumab y con placebo en la obtención de respuesta y en la inducción de la cicatrización de la mucosa en los que había fracasado previamente el tratamiento con anti-TNFa.

Finalmente, los pacientes que completaron los estudios ULTRA 1 y ULTRA 2 fueron incluidos en un estudio abierto de extensión (ULTRA 3)10. Los pacientes que recibían adalimumab semanal mantuvieron la misma dosis. Los pacientes que recibían tratamiento ciego y los que recibían adalimumab cada dos semanas iniciaron en este estudio tratamiento con adalimumab cada 2 semanas. En la semana 60 de este estudio de extensión, aproximadamente el 60% de los pacientes estaban en remisión clínica10.

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico realizado en pacientes japoneses con el objetivo de comparar su eficacia y seguridad con los comunicados en los estudios occidentales11. Se incluyeron 273 pacientes con CU refractarios a corticoides, inmunosupresores o a ambos y se aleatorizaron a recibir 3 ramas de tratamiento: adalimumab 160 mg/80 mg en las semanas 0 y 2, y 40 mg cada dos semanas hasta la semana 52; o adalimumab 80 mg/40 mg en las semanas 0 y 2, y 40 mg cada dos semanas hasta la semana 52; o placebo. En la semana 8 el porcentaje de pacientes en remisión fue similar en los 3 grupos de tratamiento; el porcentaje de respuesta y cicatrización mucosa fue significativamente más alto en el grupo tratado con adalimumab 160 mg/80 mg que en el que recibió placebo. Con respecto al mantenimiento, el porcentaje de remisión, respuesta y cicatrización mucosa en la semana 52 fue significativamente más alto en los pacientes que recibieron adalimumab 40 mg cada 2 semanas que en los que fueron tratados con placebo11.

 

Efectividad del adalimumab en la colitis ulcerosa: resultados de los estudios observacionales.

TABLA II

Los autores de estos estudios concluyeron que el adalimumab a dosis de 160/80 mg en la inducción seguidos de 40 mg cada 2 semanas en el mantenimiento es eficaz en el tratamiento de la CU. No obstante, la modesta diferencia con placebo en las variables de eficacia analizadas plantearon una serie de cuestiones. Por un lado, cabría preguntarse si dosis más altas de adalimumab hubieran sido más eficaces en la CU. A diferencia de lo que ocurrió en los estudios ACT 1 y 2 con infliximab, en los que la dosis más alta evaluada (10 mg/kg) no fue superior a la dosis más baja (5 mg/kg), en el caso del adalimumab la dosis más alta (160 mg/80 mg) sí fue más eficaz que la dosis más baja (80 mg/40 mg); por tanto, se desconoce si una dosis más alta de adalimumab en la inducción habría permitido obtener mejores resultados 7. Además, no se ha evaluado si una dosis más elevada en el mantenimiento, por ejemplo 40 mg/semana, se asocia con una mayor respuesta. Previamente, el estudio de dosis en la enfermedad de Crohn no había mostrado diferencias entre las de mantenimiento de 40 mg/2 semanas y 40 mg/semana, por lo que esta pauta no se ensayó en la CU12.

Por otro lado, la eficacia de adalimumab en la inducción se evaluó de forma muy precoz, en la semana 8. En los pacientes que fueron aleatorizados a recibir adalimumab, la tasa de remisión en la semana 8 fue superior a la descrita en la semana 6, indicando que algunos pacientes que aún no habían obtenido la remisión en esta visita la alcanzaron posteriormente. Sin embargo, el porcentaje de remisión en el grupo placebo fue similar en las semanas 6 y 8. Estos hallazgos hacen pensar que probablemente habría que esperar más tiempo para valorar la eficacia del adalimumab en la inducción de la remisión y que probablemente, de haberse evaluado la respuesta más tardíamente, se hubieran encontrado mayores diferencias con el placebo. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio que evalúa el beneficio de dosis más altas de adalimumab para la inducción de la remisión y el mantenimiento de la misma en la CU y que tratará de dar respuesta a estas cuestiones.

 

EFECTIVIDAD DEL ADALIMUMAB ENLA CU: RESULTADOS DE LA PRÁCTICA CLÍNICA

Si bien la evaluación de los fármacos en los ensayos clínicos es fundamental para conocer su eficacia, existen limitaciones que hacen que los resultados no sean completamente extrapolables a lo que ocurre en la práctica clínica. En primer lugar, los criterios de inclusión de los ensayos clínicos llevan a seleccionar a pacientes en general más jóvenes, sin patologías asociadas a la enfermedad en estudio y, en ocasiones, menos refractarios a los tratamientos. Además, generalmente no se permiten algunos tratamientos concomitantes que pueden ser considerablemente eficaces, como la mesalacina tópica en la CU, u otros fármacos que pudieran tener un efecto sinérgico con el tratamiento evaluado. Finalmente, el tiempo de seguimiento en los ensayos clínicos es limitado y, en la mayoría de los casos, no aportan información sobre la seguridad y la eficacia más allá del año de tratamiento. Por todas estas razones, los datos de los estudios observacionales son fundamentales para conocer la efectividad y seguridad de los fármacos en la vida real. En la Tabla II se resumen los estudios publicados que evalúan la eficacia del adalimumab en la CU en la práctica clínica13-21.

Peyrin-Biroulet et al. presentaron por primera vez en 2007 los datos de 10 pacientes con CU que habían presentado respuesta parcial, pérdida de respuesta o intolerancia al infliximab y que, posteriormente, recibieron adalimumab para la inducción de la remisión. Dos años más tarde, en 2009, Afif et al. publicaron una serie en la que, por primera vez, se incluyeron pacientes con CU tratados con adalimumab que no habían sido expuestos previamente al infliximab. Aproximadamente el 50% de los pacientes presentó respuesta en la semana 24. Es de destacar que los autores no observaron diferencias en las tasas de remisión, respuesta y cicatrización mucosa en función de que los pacientes hubieran estado o no expuestos previamente al tratamiento anti-TNFa. Todos los pacientes toleraron el tratamiento, incluyendo aquellos que habían suspendido el infliximab por reacciones infusionales.

En 2010, Gies et al. evaluaron la eficacia de adalimumab e infliximab en una cohorte de 53 pacientes con CU16. Todos los pacientes incluidos habían fracasado o habían sido intolerantes a los tratamientos convencionales con mesalacina, esteroides e inmunosupresores, pero ninguno había recibido previamente tratamiento anti-TNFa. En esta serie, 28 pacientes recibieron infliximab (5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 y, posteriormente, cada 8 semanas) y 25 pacientes fueron tratados con adalimumab (160/80 mg en las semanas 0 y 2 y, posteriormente, 40 mg cada 2 semanas). En la semana 14, la tasa de respuesta fue similar entre los tratados con infliximab y adalimumab; del mismo modo, la duración de la respuesta a largo plazo (mediana 54 semanas) fue similar en ambos grupos16.

En 2012 se publicó un estudio multicéntrico español que incluyó a 30 pacientes con CU que habían fracasado al tratamiento previo con anti-TNFa 17. El 10% de los pacientes alcanzó la remisión en la semana 4 y el 27% en la semana 12; el 50% de los pacientes interrumpió el tratamiento por no responder inicialmente o por pérdida de eficacia en una mediana de seguimiento de 48 semanas. Los autores observaron que la falta de respuesta en la semana 12 se asoció con una mayor probabilidad de interrumpir el tratamiento, sugiriendo que no sería beneficioso mantenerlo en aquellos pacientes que no han respondido después de 3 meses. En este estudio, 4 de los pacientes recibieron adalimumab por CU grave corticorrefractaria; ninguno de ellos respondió al tratamiento17.

Más recientemente, García-Bosch et al. analizaron la experiencia del tratamiento con adalimumab en pacientes con CU en un estudio multicéntrico español con datos procedentes del registro ENEIDA20. En este estudio, el tiempo de seguimiento fue más largo que en los previos, con una mediana de tratamiento de 107 semanas. Se incluyeron 48 pacientes, de los cuales el 81% había recibido tratamiento previo con infliximab. El porcentaje de pacientes en remisión fue del 50%, 34% y 30% a las 12, 28 y 54 semanas de tratamiento. Los autores observaron que el haber respondido previamente al tratamiento con infliximab era la única variable predictora de respuesta al adalimumab en la semana 12. Al final del seguimiento (206 semanas), el 44% de los pacientes continuaban en tratamiento con adalimumab. El 37% de los pacientes intensificó el tratamiento a 40 mg/semana, y de ellos el 85% respondió (el 44% alcanzando de nuevo la remisión). El 23% de los pacientes requirió someterse a colectomía tras una media de 205 días. El haber respondido al adalimumab en la semana 12 fue el único factor que se asoció con un menor riesgo de colectomía20.

Finalmente, en 2013 Armuzzi et al. publicaron el estudio con el mayor número de pacientes hasta la fecha que ha evaluado la eficacia del adalimumab en la CU en la práctica clínica21. Se incluyeron 88 pacientes, de los cuales el 78% habían recibido previamente infliximab. El porcentaje de pacientes que alcanzó la remisión aumentó progresivamente a lo largo del seguimiento, siendo del 17%, 28%, 36% y 43% en las semanas 4, 12, 24 y 54, respectivamente. El porcentaje de pacientes que presentó remisión sostenida (remisión tanto en la semana 12 como en la 24 y en la 54) fue del 17%. Finalmente, el 25% de los pacientes fueron sometidos a colectomía por fracaso del tratamiento médico. El porcentaje de colectomía fue más elevado en los pacientes que habían recibido tratamiento previo con infliximab (29 vs. 10%), si bien las diferencias no alcanzaron la significación estadística. En el análisis multivariante, haber alcanzado la remisión clínica y tener niveles bajos de PCR en la semana 12 se asociaron con una mayor probabilidad de remisión a largo plazo, mientras que haber recibido tratamiento previo con inmunosupresores se asoció con una menor probabilidad de remisión en la semana 54 21.

En general, los resultados del tratamiento con adalimumab en la CU en los estudios observacionales muestran un mayor beneficio que en los ensayos clínicos. Se han sugerido diversas causas que podrían explicar estas diferencias. En primer lugar, en los estudios de práctica clínica la evaluación de la actividad generalmente se basa únicamente en la impresión del médico, mientras que en los ensayos clínicos suele emplearse un índice de actividad validado, más estricto. En segundo lugar, el momento de valoración de la respuesta a la inducción es más precoz en los ensayos clínicos (semana 8) y más tardío en los estudios observacionales (semana 12). Por otra parte, el diseño de los estudios de práctica clínica no permite la modificación de las dosis de los tratamientos concomitantes y, en muchos casos, tampoco la administración de mesalacina rectal, muy eficaz en la CU. Sin embargo, en la práctica clínica se optimizan los esquemas terapéuticos para que el paciente reciba todos aquellos fármacos que pudieran tener un efecto sinérgico. Por otro lado, en los estudios de práctica clínica se permite el incremento de la dosis de adalimumab para mantener la respuesta, mientras en los ensayos clínicos la necesidad de incremento de la dosis se considera fracaso. Finalmente, para el análisis estadístico en los estudios ULTRA se consideran como fracasos del tratamiento aquellas visitas de las que no había información, lo que penaliza los resultados del tratamiento en estudio. En la práctica clínica, en general, los valores perdidos no contabilizan para el análisis estadístico.

 

¿ES EFICAZ EL TRATAMIENTO CONADALIMUMAB A LARGO PLAZO EN LA CU? ¿CUÁNTO DURA LA RESPUESTA EN EL CASODE QUE LA HAYA?

La experiencia sobre la eficacia del adalimumab en la CU a largo plazo, más allá de un año, es aún limitada. A los pacientes que completaron los estudios ULTRA 1 y ULTRA 2 se les ofreció entrar en el estudio de extensión ULTRA 3, y estos pacientes fueron seguidos durante 4 años10. De los pacientes que estaban en remisión en el momento de la inclusión en el estudio ULTRA 3, el 63,6% mantenía la remisión 3 años más tarde; de aquellos que presentaban cicatrización mucosa a la inclusión, el 60% la mantenía a los 3 años. Por otro lado, el 20,4% de los pacientes requirieron aumento de la dosis de adalimumab para mantener la respuesta a lo largo del seguimiento. La presencia de concentraciones bajas de albúmina y niveles altos de PCR se asociaron con un mayor riesgo de pérdida de respuesta a largo plazo. La tasa de hospitalizaciones y colectomías fueron muy bajas a lo largo del seguimiento (0,09 y 0,01 pacientes-año, respectivamente), incluso más bajas que en los estudios ULTRA 1 y 2 10. No obstante, este dato no es de extrañar, ya que en este caso no había grupo placebo y además se trataba de pacientes que previamente habían demostrado beneficio con el tratamiento con adalimumab.

La pérdida de respuesta al adalimumab en la CU también ha sido evaluada por algunos investigadores en la práctica clínica. Ma et al. incluyeron 102 pacientes con CU que habían presentado respuesta al tratamiento con anti-TNFa, de los cuales 36 habían recibido adalimumab22. El objetivo principal del estudio fue comparar la tasa de pérdida de respuesta a los anti-TNFa, infliximab y adalimumab, en pacientes con CU que habían respondido inicialmente a estos fármacos. La elección del tipo de anti-TNFa infliximab o adalimumab fue a discreción del médico y del paciente. La duración media de seguimiento fue de 139 semanas para adalimumab y de 159 semanas para infliximab. La distribución de las principales variables fue similar en ambos grupos, a excepción de la puntuación media del índice de Mayo, que fue significativamente más elevada en los que recibieron infliximab. El porcentaje de pérdida de respuesta a lo largo del seguimiento fue similar en los pacientes tratados con infliximab y en los que recibieron adalimumab (59,1 frente a 58,5%, p=0,6). Los autores no identificaron factores de riesgo relacionados con la pérdida de respuesta22.

 

¿HAY ALGÚN FÁRMACO ANTI-TNFAQUE SEA MEJOR QUE OTRO PARAEL TRATAMIENTO DE LA CU?

En la actualidad existen 3 fármacos anti-TNFa aprobados para el tratamiento de la CU moderada-grave: infliximab por vía intravenosa, y adalimumab y golimumab por vía subcutánea. En el caso de la CU grave corticorrefractaria, únicamente ha sido evaluada la eficacia del infliximab. Sin embargo, para el resto situaciones clínicas podríamos plantearnos cuál sería el anti-TNFa de elección y si hay uno que sea más eficaz que los demás. Stidham et al. realizaron un metaanálisis en red con el objetivo de comparar la eficacia de infiximab, adalimumab y golimumab en la CU23. Para la realización de este tipo de metaanálisis se emplean los resultados de comparaciones directas entre un anti-
TNFa y un comparador común (en este caso placebo) para simular las comparaciones entre los distintos fármacos, permitiendo hacer una estimación de la eficacia. Pues bien, los autores confirmaron que los 3 fármacos son más eficaces que el placebo en la inducción y el mantenimiento de la remisión en la CU. Por otro lado, no observaron clara evidencia de superioridad de ninguno de los fármacos sobre los demás, aunque se observó una tendencia (no significativa estadísticamente) hacia mayores tasas de remisión y respuesta con infliximab que con adalimumab y golimumab23.

Por tanto, aunque es preciso tener en cuenta las limitaciones de este tipo de comparaciones indirectas, no parece haber diferencia de eficacia entre los 3 anti-TNFa en la CU y, por tanto, la elección del tratamiento debe basarse en otros factores como el coste, la vía de administración o las preferencias del paciente.

 

¿CONSIGUE EL ADALIMUMAB REDUCIREL NÚMERO DE HOSPITALIZACIONESEN PACIENTES CON CU?

Se ha estimado que aproximadamente un tercio de los pacientes con CU moderada-grave requiere al menos un ingreso hospitalario al año para el tratamiento de su enfermedad24. Los gastos derivados de los ingresos hospitalarios constituyen una proporción relevante de los costes totales del tratamiento de estos pacientes. Los costes directos asociados al tratamiento médico de la CU superan los 4 billones de dólares al año en Estados Unidos y los 5 billones de euros en Europa25. La administración de tratamientos que controlen la enfermedad y disminuyan la necesidad de ingresos hospitalarios contribuiría a disminuir los costes directos e indirectos asociados a la CU.

Recientemente, Feagan et al. evaluaron la influencia del tratamiento con adalimumab en la reducción de las hospitalizaciones en pacientes con CU24; para ello analizaron los datos de los estudios ULTRA 1 y ULTRA 2. Los autores observaron que la causa más frecuente de hospitalización fue el agravamiento del brote de CU y la causa más frecuente de hospitalización no relacionada con la CU fueron las infecciones. Durante la fase de inducción, el adalimumab redujo un 40% las hospitalizaciones por cualquier causa, y un 50% las hospitalizaciones relacionadas con la CU, en comparación con el grupo placebo. Al año de tratamiento, la tasa de incidencia de hospitalizaciones, tanto relacionadas como no relacionadas con la CU, fue significativamente más baja en los pacientes tratados con adalimumab que en los que recibieron placebo24.

 

¿ES EFICAZ EL ADALIMUMAB ENLA PREVENCIÓN DE LA COLECTOMÍAEN LOS PACIENTES CON CU?

El porcentaje de colectomía en los pacientes con CU ha descendido significativamente en los últimos años. Kaplan et al., en un reciente estudio, analizaron el periodo comprendido entre 1997 y 2009 y observaron una disminución de la tasa de colectomía de 5,4 a 2,3 por 100.000 pacientes-año, con un descenso anual de aproximadamente el 4% 26. Este descenso se debió sobre todo a un menor porcentaje de colectomías electivas, mientras que la tasa de incidencia de colectomía urgente se mantuvo estable en el período estudiado. Estos hallazgos son similares a los descritos por Moore et al.27 Así, los autores sugirieron que las colectomías urgentes podrían deberse a formas especialmente graves de CU que no podrían evitarse con el tratamiento médico con inmunosupresores ni biológicos. Posteriormente, Reich et al. evaluaron la tasa de colectomía comparando la evolución desde el inicio del uso de los fármacos anti-
TNFa con los resultados previos a su comercialización28. Los autores observaron un descenso significativo del porcentaje de colectomías a partir del año 2005, coincidiendo con un incremento en el uso de tratamientos anti-TNFa. No obstante, se trata de estudios epidemiológicos, en los que únicamente puede establecerse una relación temporal entre los distintos factores, sin que ello indique causalidad. De hecho, los autores reconocen que el tratamiento anti-TNFa podría no ser la única explicación para el descenso observado en la tasa de colectomías.

Los pacientes incluidos en los estudios ULTRA 1 y 2 tuvieron un riesgo bajo de colectomía8-9. Por un lado, aproximadamente el 20% de los pacientes incluidos en el ULTRA 1 no recibían ni corticoides ni inmunomoduladores. Además, en el estudio ULTRA 2 se excluyeron aquellos pacientes que no habían presentado al menos respuesta al infliximab previamente. En ambos estudios se excluyeron los casos con CU grave ingresados, por lo que los pacientes incluidos representan la subpoblación “menos grave” del global de pacientes con CU moderada a grave y refractarios a los tratamientos. Finalmente, los pacientes que no hubieran respondido en los estudios ULTRA 1 y ULTRA 2 podían ser incluidos en un estudio abierto de tratamiento con adalimumab; por tanto, es de suponer que los médicos responsables de los pacientes retrasarían la decisión de someter al paciente a colectomía hasta confirmar la falta de respuesta al adalimumab en el estudio abierto. Por todas estas razones, el porcentaje de colectomías en los estudios ULTRA fue muy bajo, menor del 5%, y el análisis sobre el impacto del adalimumab en la tasa de colectomía no pudo realizarse por insuficiente potencia estadística para demostrar diferencias entre los grupos de tratamiento (adalimumab y placebo)8-9.

Sin embargo, al contrario de lo que ocurría con las tasas de respuesta, las tasas de colectomía son más altas en los estudios observacionales que en los ensayos clínicos, tal y como se muestra en la Tabla II. Esto podría deberse a que muchos de los pacientes incluidos en los estudios de práctica clínica ya habían fracasado previamente al tratamiento con infliximab y presentaban una mayor refractariedad a los tratamientos convencionales.

 

¿ES SEGURO EL TRATAMIENTO CON ADALIMUMAB, PARTICULARMENTE EN LA CU?

En los ensayos clínicos, el perfil de seguridad del adalimumab fue similar al del placebo y la tasa de acontecimientos adversos comparable a la descrita en otros estudios que evalúan adalimumab para otras indicaciones8-9. Por ejemplo, en el estudio ULTRA 2, la incidencia de efectos adversos fue incluso mayor en los pacientes que recibieron placebo que en los tratados con adalimumab (846 eventos vs. 743 eventos/100 pacientes-año, respectivamente); no obstante, los pacientes que recibieron adalimumab refirieron con más frecuencia dolor en el lugar de punción y reacciones adversas hematológicas. Sin embargo, las tasas de acontecimientos adversos graves, infecciones y necesidad de interrupción del tratamiento fueron significativamente más altas en el grupo placebo que en el que recibió adalimumab.

En el estudio ULTRA 3, con un seguimiento de hasta 4 años, se analizaron los datos de más de 1.000 pacientes con CU que habían recibido al menos una dosis de adalimumab10. A pesar de contar con una exposición más prolongada al fármaco, la tasa de acontecimientos adversos fue globalmente más baja que la observada en los estudios de inducción, y la incidencia de infecciones y neoplasias fue similar. Únicamente reseñar por su interés que en este estudio hubo 3 casos de linfoma de células B, todos ellos en pacientes que estaban o habían estado en tratamiento con tiopurinas10. Por último, en los estudios observacionales, el porcentaje de acontecimientos adversos con el tratamiento con adalimumab fue el esperable y similar a lo observado con infliximab13-21.

 

¿ES ÚTIL EL TRATAMIENTO CON ADALIMUMAB EN LA RESERVORITIS REFRACTARIA?

Hasta el 60% de los pacientes con CU sometidos a colectomía total con reservorio ileoanal sufren reservoritis, y hasta el 25% de ellos presentan refractariedad al tratamiento médico convencional29. Barreiro-de Acosta et al presentaron una serie de 8 pacientes con proctitis refractaria al tratamiento convencional30; al año de tratamiento, se había evitado la ileostomía definitiva en la mitad de los pacientes, y de ellos 2 se encontraban en remisión. A pesar del número limitado de pacientes, los resultados de este estudio sugieren la posible utilidad del adalimumab en la reservoritis refractaria30.

 

¿PODRÍA SER ÚTIL LA MEDICIÓN DENIVELES DE ADALIMUMAB Y ANTICUERPOSCONTRA EL FÁRMACO PARA OPTIMIZAREL TRATAMIENTO EN LA CU?

La medición de los niveles de anti-TNF y de anticuerpos contra el fármaco se ha propuesto como una herramienta útil para optimizar el tratamiento en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal31. Seow et al. describieron por primera vez la importancia de los niveles de infliximab en la evolución en los pacientes con CU corticorrefractaria32. En este estudio, el porcentaje de colectomía en los pacientes con niveles indetectables de infliximab fue significativamente más alto que en los pacientes con niveles detectables (55% vs. 7%). En este mismo sentido, recientemente se han publicado los resultados de un subanálisis de los estudios ACT 1 y 2 en el que los autores observaron una concentración media de infliximab significativamente más alta en las semanas 8, 30 y 54 en los pacientes con remisión, respuesta clínica o cicatrización mucosa que en aquellos que no alcanzaron estos objetivos33. No obstante, se observó una gran heterogeneidad en las concentraciones de los distintos pacientes. Los autores concluyeron que la presencia de niveles de infliximab por encima de 40 μg/mL en la semana 8 y por encima de 3,7 μg/mL a lo largo del seguimiento eran factores predictores de buena evolución33.

Estos resultados han planteado la cuestión de si, en el caso de la CU, sería más eficaz la administración de una mayor dosis de inducción para conseguir la remisión en los pacientes con CU. Gibson et al. compararon la evolución de pacientes con CU corticorrefractaria tratados en un mismo centro desde 2005 hasta 201334. Hasta 2011, los pacientes recibieron tratamiento con infliximab 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 y, posteriormente, 5 mg/kg cada 8 semanas. A partir de esa fecha, todos los pacientes recibieron una pauta de inducción acelerada consistente en la administración de 3 dosis de infliximab 5 mg/kg en los primeros 24 días y, posteriormente, 5 mg/kg cada 8 semanas. Los autores observaron que el porcentaje de colectomías fue significativamente más bajo en los pacientes que recibieron la pauta acelerada que en aquellos tratados con la dosis estándar (6,7% vs. 40%, p=0,03).

La experiencia publicada con adalimumab es más escasa que con infliximab. En el estudio ULTRA 2, la concentración sérica media de adalimumab fue significativamente más alta en los pacientes en remisión en las semanas 8 y 52 que en aquéllos con actividad9. El 2,9% de los pacientes (7 de 245) desarrollaron anticuerpos contra adalimumab; todos ellos recibían este tratamiento en monoterapia. Estos hallazgos sugieren que también el tratamiento con adalimumab en la CU podría optimizarse mediante la administración concomitante de inmunosupresores e individualizarse en función de las concentraciones séricas del fármaco. No obstante, este no fue el objetivo principal del estudio y por ello los resultados deben interpretarse con cautela.

Por otro lado, Suzuki et al. evaluaron los niveles del fármaco en función de la remisión11. No se observaron diferencias en cuanto a la concentración de adalimumab en función de que los pacientes hubieran o no alcanzado la remisión en la semana 8. En la semana 52, los pacientes que se encontraban en remisión presentaban concentraciones más altas de adalimumab que aquéllos que no habían alcanzado la remisión. No obstante, debido a la gran heterogeneidad en las concentraciones de los distintos pacientes, se observó un amplio solapamiento entre los pacientes que alcanzaron la remisión y los que no11.

Recientemente, Roblin et al. evaluaron la correlación entre los niveles séricos de adalimumab y la presencia de cicatrización mucosa35. Incluyeron a 40 pacientes (18 con CU) y observaron que los niveles valle de adalimumab eran significativamente más altos en los pacientes con cicatrización mucosa. Así, la presencia de concentraciones de adalimumab superiores a 4,9 μg/mL fue predictor de remisión clínica y de cicatrización mucosa.

 

¿ES COSTE-EFICAZ EL TRATAMIENTOCON ADALIMUMAB EN LA CU?

Los biológicos son actualmente los principales responsables de los costes directos del tratamiento de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y, por tanto, el balance coste-efectividad de cada fármaco debe ser tenido en consideración. A pesar de que su coste es elevado, los anti-TNFa están indicados en pacientes refractarios a los tratamientos convencionales, pudiendo evitar eventuales hospitalizaciones por reactivación de la enfermedad. Es preciso tener en cuenta que los resultados de los estudios de coste-efectividad varían dependiendo de cada país y de cada sistema de salud. Además de la eficacia del tratamiento, existen otros muchos factores que influyen en este balance: los costes del tratamiento en cada país, los costes de las terapias alternativas, el punto de corte preestablecido para definir qué se considera “coste-eficaz”, etc.

Tsai et al. realizaron un análisis de coste-efectividad de los tratamientos anti-TNF en la CU basado en la estimación de costes del National Health Service of England and Wales en el año 2007 36. Considerando la respuesta como objetivo primario, el tratamiento con infliximab supone 0,753 años de vida ajustados por calidad (AVAC), con un incremento de coste por AVAC de 27.427 libras del infliximab en comparación con el tratamiento estándar. Considerando únicamente remisión, el tratamiento con infliximab supuso un incremento de 0,87 AVAC, con un aumento del coste de 19.696 libras en comparación con el tratamiento estándar. Los autores concluyeron que el tratamiento con infliximab es una opción coste-efectiva en los pacientes con CU moderada-grave36.

Sin embargo, en un reciente estudio realizado por Park et al., los autores se basaron en un modelo teórico de Markov con dos cohortes de pacientes de 21 años con CU grave en seguimiento hasta los 100 años o hasta el fallecimiento37. Se comparó la relación coste-efectividad de la proctocolectomía total con reservorio ileoanal con el tratamiento médico (incluyendo el infliximab). En este estudio, los autores estimaron que el coste del tratamiento médico de la CU grave a lo largo de la vida es del 236.370 dólares por paciente, mientras que el coste del tratamiento quirúrgico precoz es de 147.763 dólares por paciente. El incremento de AVAC con el tratamiento médico fue de 20,78 y el de la cirugía precoz de 20,72, con una proporción incremental de coste-efectividad de 1,5 millones por AVAC ganados. Por lo tanto, los autores concluyeron que la proctocolectomía total con reservorio ileoanal tras el diagnóstico de una CU grave reduce los costes asociados a la CU, proporcionando, al mismo tiempo, una calidad de vida comparable al tratamiento médico estándar. Sólo en los casos en los que el paciente mantenga una calidad de vida extremadamente mala tras la cirugía, el tratamiento médico habría sido el óptimo en el caso de la CU grave37.

Finalmente, la mayoría de los estudios de coste-efectividad están publicados únicamente en forma de resumen y, por cuestiones de espacio, no presentan información detallada sobre la metodología, las definiciones de efectividad o los objetivos clínicos o las estrategias en el caso de pérdida de eficacia. Únicamente la publicación completa de los estudios en revistas de alto impacto permitirá la comparación de los resultados y el análisis de cada escenario. Debido a la reciente aprobación de adalimumab y golimumab para la CU, no disponemos de estudios publicados que hayan evaluado específicamente su coste-efectividad en el tratamiento de la CU.

 

CONCLUSIONES

El adalimumab ha demostrado ser eficaz en la inducción y el mantenimiento de la remisión en los pacientes con CU moderada-grave, siendo la magnitud de su efecto probablemente mayor en la práctica clínica que en los ensayos clínicos. Debido a que ninguno de los anti-TNFa parece ser más eficaz que los demás en el tratamiento de la CU, la elección de uno u otro debe basarse en otros factores como la vía de administración o la preferencia del paciente. Sin embargo, el adalimumab, al igual que el golimumab, no ha sido evaluado en el caso de la CU grave corticorrefractaria, por lo que se desconoce su papel en esta situación clínica. Por otro lado, el tratamiento con adalimumab es seguro. pudiendo ser tolerado incluso en pacientes que han presentado acontecimientos adversos con el infliximab. La medición de los niveles de adalimumab podría ayudar a optimizar el tratamiento. No obstante, los datos sobre su utilidad en la CU son aún muy limitados. La relación coste-eficacia del tratamiento de la CU con anti-TNFa, incluido el adalimumab, es controvertida.

 

 

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Programa Científico

VIERNES, 16 de octubre

09:00 Apertura de Secretaría. Entrega de documentación. Colocación de Pósters.

09:00 MESA 1. TRABAJOS COLABORATIVOS EN EL SENO DE LA ACAD

Moderadores: Dr. Luis Fernández Salazar Hospital Clínico Universitario. Valladolid.
Dr. Jorge Mendoza Ridruejo Hospital Universitario “La Princesa”. Madrid.

09:00-09:20 Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Estado de trabajos realizados (EICIA) y nuevas propuestas

Dr. Luis Fernández Salazar Hospital Clínico Universitario. Valladolid.

09:20-09:40 Estudios en el grupo de enfermedades hepáticas de Castilla y León

Dr. Francisco Jorquera Plaza Hospital Universitario de León.

09:40-10:00 Estudio SENECA (Spanish study of Endoscopy and Eosinophils Correlation Assessment).

Dr. Joaquín Rodríguez Sánchez Hospital General Universitario de Ciudad Real.

10:00-10:20 Cromoendoscopia para el diagnóstico precoz de colitis ulcerosa: Experiencia en Castilla y León. (GEICYL)

Dra. Beatriz Sicilia Aladrén Hospital Universitario de Burgos. Burgos.

10:20-10:40 Situación de la revista de la ACAD.

Dr. Jorge Mendoza Jiménez-Ridruejo Hospital Universitario La Princesa. Madrid.

10:40-10:50 Propuestas de estudios colaborativos

Varios

11:00 INAUGURACIÓN OFICIAL Dr. Pedro Menchén Fernández-Pacheco

11:45 CONFERENCIA INAUGURAL

Moderador: Dra. Ana Beatriz Prieto Bermejo Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.

Importancia de la calidad en la colonoscopia

Dr. Miguel Muñoz Navas Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

12:15 MESA 2. ENDOSCOPIAS DIGESTIVAS

Moderadores: Dr. Alejandro Repiso Ortega Hospital Virgen de la Salud. Toledo.

Dr. Santiago Rodríguez Gómez Hospital Universitario Virgen de la Concha. Zamora.

12:15-12:35 Cromoendoscopia

12:35-12:55 Pólipos de colon. Criterios de no resecabilidad.

Dr. Alberto Álvarez Delgado Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.

12:55-13:15 Estenosis de tracto digestivo alto.

Dr. Manuel Pérez Miranda Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid. Valladolid.

13:15-13:35 Seguridad y desinfecciones en endoscopias digestivas

Dr. Enrique Vázquez Sequeiros Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

13:35-13:45 Discusión.

13:45 ALMUERZO DE TRABAJO Claustro de Colegio Mayor Arzobispo Fonseca

15:30 MESA 3. COMUNICACIONES ORALES

Moderadores: Dr. Cecilio Santander Vaquero Hospital Universitario La Princesa. Madrid.

Dr. Federico Sáez-Royuela Gonzalo Hospital Universitario de Burgos. Burgos.

8 comunicaciones seleccionadas con una duración de 10 minutos cada una.

17:00 CONFERENCIA

Moderador: Dr. Julio Pérez de la Serna Hospital Clínico Universitario de Madrid. Madrid.

Síndrome del Intestino Irritable

Dr. Fernando Geijo Martínez Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.

XXXVIII Reunión

2015

Salamanca 16 y 17 de octubre

17:45 CONFERENCIA

Moderador: Dr. José Luis Olcoz Goñi Hospital Universitario de León. León.

Genotipo 3 del VHC. Líneas de tratamiento.

Dr. Javier Crespo García Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

18:05 MESA 4. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Moderadores: Dra. Vanessa Prieto Vicente Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.

Dr. Jesús Barrio Andrés Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid.

18:05-18:25 EII. Nuevos fármacos en EII.

María Isabel Vera Mendoza Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid

18:25-19:05 Enfermedad de Crohn. Diferentes opciones de tratamiento.

Fernando Muñoz Nuñez Compleo Asistencial Universitario de León.

Antonio López San Román Hospital Universiario Ramón y Cajal. Madrid.

19:05-19:25 Atención no presencial en A. Digestivo

Ana Echarri Piudo Complejo Hospitalario Universitario de El Ferrol.

19:25-10:40 Discusión

19:45 ASAMBLEA ACAD

 

SÁBADO, 17 de octubre 2015

09:00 MESA 5. RESIDENTES: 12 RESPUESTAS CORTAS A 12 PREGUNTAS CONCRETAS

Moderadores: Dra. Ana María Mora Soler Hospital Universitario de Salamanca.

Dr. Antonio Pérez Millán Hospital Universitario Río Carrión. Palencia

10:35 CONFERENCIA MAGISTRAL

Moderador: Dr. Antonio Rodríguez Pérez Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.

La gestión de la patología digestiva. Experiencia de Valencia

Dra. Pilar Nos Mateu Hospital Universitario y Politécnico de La Fe. Valencia.

11:30 RESUMEN PÓSTERS

Dra. Concepción Piñero Pérez

Dra. Alejandra Fernández Pordomingo, Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.

11:50 MESA 6. ENFERMEDADES HEPÁTICAS

Moderadores: Dra. Gloria Sánchez Antolín Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid.

Dr. Juan Martínez Moreno Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.

11:50-12:10 Beneficios, riesgos y contraindicaciones de los Beta-bloqueantes en los pacientes con

cirrosis.

Dr. Agustín Albillos Martínez Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

12:10-12:30 Hemodinámica Portal en la práctica clínica actual.

Dr. Rafael Bañares Cañizares Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid

12:30-12:50 Líneas actuales de tratamientos en VHC.

Dr. José Luis Calleja Panero Hospital Univ. Puerta de Hierro de Majadahonda. Madrid.

12:50-13:10 Enfermedad hepática por VHC y co-infección por VIH.

Dr. Manuel Rodrígez García Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.

13:10-13:30 Discusión

13:50 BECA ACAD, ENTREGA DE PREMIOS Y CLAUSURA

 

XXXVIII Reunión

2015

Salamanca 16 y 17 de octubre

 

 

Queridos socios después de diez años en la junta directiva desempeño el cargo de presidente de la Asociación Castellana de Aparato Digestivo. A lo largo de estos años he visto cómo un gran número de compañeros han formado parte de esta junta y desempeñado de forma completamente desinteresada y responsable diferentes cargos en la misma o han asumido la organización de la reunión anual. Esto ha supuesto siempre tiempo y esfuerzo y su recompensa únicamente comprobar que las cosas van saliendo, las reuniones se van celebrando y este año se celebrará la 37ª reunión en Salamanca. Otros presidentes mucho mejor preparados y con más experiencia desempeñaron la función de la que ahora me encargo yo, y con su dirección, el trabajo de la junta y el apoyo de los socios lograron la continuidad de la asociación en circunstancias diferentes y últimamente adversas. No voy a hablaros del pasado sin embrago sino del futuro.